机械心脏瓣膜置换术后抗凝药物中，华法林是标准选择，其胚胎毒性众所周知，笔者现从两例CVR术后孕早期暴露低剂量华法林后致胎儿畸形的病例出发，就用药与胎儿畸型相关性、致畸机制、抗凝干预等方面论述，以探讨其导致胎儿畸型的影响因素及药物遗传学效应。

我们报道的两例华法林致胎儿畸型病例中，1例华法林暴露剂量为3mg/日，胎儿出现唇腭裂；1例华法林暴露剂量为4.5mg/日，胎儿鼻骨发育异常。患者1孕前5年至本次停经第45天一直口服3mg/日华法林，孕50天改换低分子肝素，孕14周至孕晚期恢复如前华法林抗凝，排除其它致胎儿唇腭裂畸型因素，根据我国药品不良反应监测中心推荐的关联性评价方法，新生儿出现唇腭裂与服用华法林关联性为“可能”，诺氏评估量表得分3分（可能有关），2种评价方式结果一致。患者2孕前10年前至本孕23周一直口服4.5mg/日华法林，妊娠23周超声提示鼻骨未显示。根据我国药品不良反应监测中心推荐的关联性评价方法，其关联性为“可能”，诺氏评估量表得分4分（可能有关），2种评价结果一致。判断2例胎儿出生缺陷与孕期低剂量华法林暴露具有高度时间相关性。

中国人群中，孕早期低剂量华法林暴露（＜5mg/日）同样存在胎儿口面部畸形风险，其致畸性与母体华法林剂量、暴露时间窗和个体间差异高度相关。个体间CYP2C9、VKORC1基因多态性和ayl sulfatase E基因突变等也可能起着关键作用，应引起临床重视。

基于此，建议对机械瓣膜置换术后，有血栓-栓塞高危因素的妊娠期患者，孕12周内，原来使用华法林者减少剂量或停用华法林，选择以低分于肝素为主，孕中、晚期建议华法林剂量＜5mg/日。虽然也有学者建议在妊娠6-12周期间才更换为肝素制剂，但华法林暴露致畸的关键时间窗在妊娠6至9周，由于华法林的体内蓄积和半衰期较长等原因，妊娠5-6周后进行桥接换药以避免胚胎遭受危害，可能为时已晚。