既往研究表明，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）和肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂（RASi）都可以降低慢性肾脏病（CKD）的疾病进展，且都可以联用。然而，一些医生忧虑关于SGLT-2i和RASi合用是否会增加RASi相关不良事件，特别是高钾血症的发生风险。一旦发生上述风险，可能会导致患者停用RASi。

2023年10月25日，JASN发布了一项有研究，该研究纳入了CREDNECE和DAPA-CKD试验的数据，并发现SGLT-2i可以使RASi的停用风险降低达15%。此外，对于尿白蛋白肌酐比（UACR）≥1000mg/g的患者，SGLT-2i降低RASi停用发生风险的功效更强。

重要结论

①SGLT-2i可以使RASi的停用风险降低达15%；

②对于UACR≥1000mg/g的患者，SGLT-2i降低RASi停用发生风险的功效更强。

图1 研究概况

研究设计

这是一项事后分析，旨在探究SGLT-2i是否可以减少RASi的停药风险。该分析纳入的研究是CREDNECE试验和DAPA-CKD试验，相信大家对这两项试验的研究设计和结果都已经非常熟知，此处不再赘述。

本研究的主要终点是RASi的停用，并分为临时停用和永久停用。临时停用的定义为患者中断血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）至少4周。永久停用的定义为，在整个随访期间，未发现患者再次使用ACEi或ARB。

研究结果

本研究总计纳入了8483例患者，他们都接受RASi治疗，其中4386例来自CREDENCE研究，4097例来自DAPA-CKD研究。共有4257例患者接受了SGLT-2i+RASi治疗，即联合用药组；4226例患者接受了安慰剂+RASi治疗，即对照组。两组患者的基线信息无显著差异。

中位随访2.2年后，共有740例（8.7%）患者临时或永久停用RASi。停用RASi的累积发生率曲线见图2。综合两项研究的数据发现，联合用药组和对照组患者的停药率分别为4.0/100人-年(95% CI, 3.6~4.4)和4.7/100人-年(95% CI, 4.2~5.1)。

图2 停用RASi的累积发生率曲线图

经多因素校正，与对照组相比，联合治疗组的RASi停用风险降低了15%（HR = 0.85；95% CI，0.74~0.99）。此外，不论数据是来源于CREDENCE研究（HR = 0.85；95% CI，0.69~1.04），还是DAPA-CKD研究（HR = 0.86；95% CI，0.70~1.05）都没有显著的组间差异。

此外，在亚组分析中，患者的年龄、性别、基线肌酐、估算肾小球滤过（eGFR）、RASi的种类和剂量都不会显著影响SGLT-2i降低RASi停用风险的能力。但是，患者的基线UACR可以影响SGLT-2i降低RASi停药风险的能力。若患者基线UACR≥1000mg/g，则SGLT-2i降低RASi的停用风险，达23%（HR = 0.77；95% CI，0.63~0.94），而UACR＜1000mg/g的患者，则不会因联合用药而显著降低RASi的停药风险（HR = 0.96；95% CI，0.78~1.18；P异质性 = 0.009）。

研究讨论

虽然，既往研究表明RASi对于延缓CKD进展方面有显著益处，但是在晚期CKD患者中却常常发生停药。一项美国的研究显示，约有一半的CKD患者未长期使用RASi，一些低收入或中等收入国家也有类似的趋势。RASi在CKD患者中的停用原因复杂，且尚未完全明确。这凸显了在CKD诊疗中，临床实践和指南之间的巨大鸿沟。

维持RASi的治疗在临床中常常是一个重要的挑战。由于安全性问题或希望维持处方等原因，RASi在停药后通常不会重新启动。常见的安全性原因包括急性肾损伤（AKI）和高钾血症。就高钾血症而言，有些专家认为钾结合剂可能是降低血钾的良好治疗方式。然而，在临床实践中，部分医生因胃肠道副作用而不愿使用钾结合剂，部分患者也在使用钾结合剂时存在显著的依从性问题。因此，SGLT-2i可以降低RASi停用风险是对临床有显著意义的。

一系列研究都发现SGLT-2i可以降低高钾血症的发生风险，一些meta分析也表明SGLT-2i可以降低AKI的发生风险。这可能是SGLT-2i降低RASi停药时间发生的重要原因。即，SGLT-2i让现行治疗方案更加安全。

总而言之，SGLT-2i+RASi不仅可以对CKD患者的心肾有利，延缓疾病进展，更为重要的是，它可以进一步提高治疗的安全性，降低AKI、高钾血症的发生风险，有利于患者的最终预后。