当地时间11月11日，2023年美国心脏协会科学年会（2023 AHA）在美国费城拉开帷幕。11月12日，LBS.06：降脂治疗的未来——新的机制和方法专场公布了4项重磅研究结果。医脉通整理了相关研究要点，以飨读者。

1.靶向Lp(a)的siRNA药物lepodisiran安全性和有效性均较好

Lp(a)＞75 nmol/dl是心血管疾病的风险增强因子。据估计，全球约有14亿人Lp(a)水平异常。然而，运动和饮食等生活方式干预措施对Lp(a)的影响较小；他汀等降低脂药物对Lp(a)水平的影响也较小；近年来研发的多种有前景的治疗药物也未得到批准。

Lepodisiran的出现或为Lp(a)治疗提供了新方法。Lepodisiran是一种siRNA类药物，旨在降解编码载脂蛋白(a)的mRNA，从而减少LPA基因的翻译，以降低Lp(a)水平。来自俄亥俄州克利夫兰诊所的Steve Nissen教授在2023 AHA年会上公布了Lepodisiran首次人体试验的结果，显示单剂量Lepodisiran可使Lp(a)水平降低94%，并持续近1年。

研究设计

该研究是一项单剂量递增试验，共纳入美国和新加坡5家临床试验机构的48例患者（18-65岁，无已知心血管疾病，Lp(a)浓度≥75 nmol/L）。其中，2例患者被随机分配进行安慰剂治疗，36例患者以1:1:1:1:1:1比例接受不同剂量的lepodisiran治疗（4 mg、12 mg、32 mg、96 mg、304 mg或608 mg）。

患者在注射lepodisiran或安慰剂后3d出院，并进行了48周的随访（血液检查）。

研究的主要终点为安全性和耐受性。次要终点包括lepodisiran的48h血浆浓度和给药后Lp(a)血清浓度的变化，最长时间为48周。

研究结果

➤给药后，药物的血浆浓度迅速上升，在8h内达到峰值，并在48h内恢复至基线水平。这可能是由于药物迅速从血液中排出并进入肝脏所致。

➤在最高剂量组（608 mg），Lp(a)水平迅速下降，在29d时便无法检出，直至281d后才略有上升，在48周时Lp(a)水平的中位水平较基线时低94%。

➤在较低剂量组（608 mg），Lp(a)水平降低的持续时间相对较短，尽管如此304 mg组患者在48周时的Lp(a)水平仍降低了75%。

➤注射部位疼痛等为最常见的不良反应，且在3d的住院期间缓解。3例患者出现了短暂的肌酸激酶升高。其他不良反应还包括轻微、短暂的鼻塞、头疼等。

研究结论

研究数据表明，lepodisiran治疗具有一定的前景，其安全性和有效性均较好，可完全消除Lp(a)，并持续较长一段时间。

目前，正在进行的Ⅱ期试验旨在在高水平Lp(a)和早期心脏病发作和卒中高风险患者中探索lepodisiran的安全性和有效性。

2.REMAIN-2 3期试验证实，Recaticimab可以安全降低LDL-C＞50%

来自中国首都医科大学附属北京安贞医院的杜欣教授在AHA 2023上公布了REMAIN-2研究的结果，进一步证实每1-3个月注射一次recaticimab，可以安全降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平＞50%。

研究设计

REMAIN-2是一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。研究在2021年6月到2023年3月间进行，共纳入中国多个中心的689例患者。患者的平均年龄约56岁，64%为男性，约69%合并动脉增厚或硬化，尽管正在进行中/高强度他汀类药物治疗，但所有患者均存在LDL-C水平升高（心血管疾病患者＞70 mg/dl ，非心血管疾病患者＞100 mg/dl ）。

在研究中，患者被以2:2:2:1:1:1的比例随机分配接受recaticimab 150 mg Q4W、300 mg Q8W 或 450 mg Q12W或匹配的安慰剂注射治疗，为期48周。

研究的主要疗效终点为从基线到第24周的LDL-C水平百分比变化。

研究结果

从基线到第24周时，与安慰剂组相比，recaticimab组患者的LDL-C百分比变化更为显著。

在4周注射组中，recaticimab组患者的LDL-C水平降低了62%，安慰剂组则并未降低。

在8周注射组中，recaticimab组和安慰剂组的LDL-C水平分别降低了59%和-0.4%。

在12周注射组中，recaticimab组和安慰剂组的LDL-C水平分别降低了51%和-2%。

与安慰剂组相比，recaticimab可更好地降低LDL-C水平，且可维持48周。

在第24周时，4周注射组90%的患者达到治疗目标，安慰剂组则仅为16%；在第8周时，注射组和安慰剂组分别有95%和14%的患者达标；在第12周时，注射组和安慰剂组分别有86%和16%的患者达标。

在48周内，recaticimab组和安慰剂组的AEs发生率相似，如红肿/酸痛的发生率分别为84%和83%。此外，接受recaticimab治疗患者还可能出现呼吸道感染、高尿酸血症、尿路感染、血CPK升高、ALT升高和AST升高等。

研究结论

REMAIN-2研究提示，对于他汀控制不充分的非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者，recatiimab或可作为一种较好的选择。其长期疗效和安全性均较好，LDL-C从基线到第24周的下降显著高于安慰剂，且可获益持续至第48周。同时，recatiimab的安全性可媲美安慰剂。

此外，另一项名为REMAIN-3的试验正在进行中，以确定recaticimab是否能降低具有家族性高胆固醇血症基因患者的LDL-C水平。

3.Heart-1试验中期结果：VERVE-101的安全性和药效学作用

杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）是心血管事件高危人群，进行他汀类药物、PCSK9抑制剂等降脂治疗可显著降低患者的LDL-C水平。对于没有心血管的人群，LDL-C的目标值通常＜100 mg/dl。对于罹患心血管疾病的患者，LDL-C的目标值通常＜70 mg/dl。对于合并严重心血管疾病的HeFH患者，LDL-C的目标值可更低（55 mg/dl）。因此，尽管市面上有多种可用的降脂药物，但部分HeFH患者仍无法达到LDL-C目标值。

VERVE-101是一种DNA碱基编辑药物，可通过持久关闭PCSK9基因来降低LDL-C水平。为探究VERVE-101的疗效和安全性，来自美国波士顿Verve Therapeutics的首席科学官Andrew M.Bellinger教授等进行了Heart-1试验。本次年会上公布的中期研究结果证实，单次输注较高剂量的VERVE-101可显著降低患者的PCSK9水平和LDL-C水平。

研究设计

Heart-1试验是一项开放标签的1b期单次给药的剂量递增研究，旨在评估VERVE-101 的安全性和药效学效应。研究中有10例HeFH患者（平均54岁，80%）分别接受了4种剂量（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、0.45 mg/kg和0.6 mg/kg）的单次VERVE-101外周静脉输注。

所有患者均合并需要进行血运重建治疗的阻塞性CAD，3例患者对高强度他汀类药物不耐受。基线时，患者的平均LDL为193 mg/dl，9名患者至少随访28天。0.45 mg/kg剂量组的1例患者在随访中丢失。

研究结果

从28天到最后一次随访期间，低剂量VERVE-101对血清PCSK9水平没有显著影响，但两个最高剂量组（0.45 mg/kg和0.6 mg/kg）的3例患者的血清PCSK9水平下降了47%-84%。

在两个最高剂量组中，PCSK9的降低使LDL-C减少39%-55%，最高剂量VERVE-101给药可使LDL-C减少55%，并持续180天。

研究中报告了3例与治疗相关的3级及以上严重不良事件，其中1例患者在输注约5周后发生了致命性心脏停搏，另1例患者发生率心梗和非持续性室性心动过速。安全监测委员会（DSMB）表示，致命性心脏停搏和非持续性室性心动过速等事件与治疗无关，但心梗或与治疗相关。此外，DSMB还表示，这些事件的发生率与晚期ASCVD患者群体一致，并建议继续使用VERVE-101。

此外，＞0.45 mg/kg剂量组患者的轻度输液反应很常见，包括头痛、轻度发热或身体疼痛等，并可很快缓解。0.6 mg/kg组患者还发生了3级转氨酶升高，但没有症状并很快恢复。

研究结论

该研究结果展示了首个人体内DNA碱基编辑的概念，并显示在人体内注入VERVE-101后，血液中PCSK9蛋白和LDL-C水平呈剂量依赖性下降。

在新闻发布会上，Bellinger博士表示，他们随后将完成0.45mg/kg和0.6 mg/kg的队列研究，并计划在2025年进行更大规模的扩大组群的随机安慰剂对照试验。

4.REPRIEVE子研究：匹伐他汀对HIV感染者CAD和炎症生物标志物的影响

近年来，HIV感染者的心血管疾病发生率增加。既往研究表明，HIV感染者的冠脉疾病表型独特，其特征为过早的非钙化斑块和动脉炎症。REPRIVE试验中位5.1年随访显示，与安慰剂相比，匹伐他汀可使中低风险的HIV感染者的主要心血管不良事件（MACE）降低35%。对MACE的影响超出了单独降低LDL-C的预期。来自波士顿马萨诸塞州总医院的Michael T Lu博士等探究了匹伐他汀对HIV感染者CAD和炎症生物标志物的影响。研究显示，在合并中低心血管疾病风险的HIV感染者中，每天进行4 mg匹伐他汀治疗可降低患者的非钙化冠脉斑块体积进展。

研究方法

该研究纳入了31个地点的HIV感染者，患者无已知心血管疾病，正在接受抗逆转录病毒治疗（ART），且10年CVD风险为低-中危。

在基线和24个月时，分别测量患者的冠脉CTA和循环炎症生物标志物。

研究的主要结局为非钙化冠脉斑块体积的改变和非钙化斑块的进展，定义为斑块体积或偶发斑块增加。

研究结果

本意向性治疗分析共纳入了804例患者，以1:1比例随机分入匹伐他汀组（402例，4mg/d）和安慰剂组（402例）。患者的平均年龄为51岁，17%为女性，36%为黑人，10年心血管疾病风险中位数为4.6%。CTA测量的中位时间为24.1个月。

研究显示，与安慰剂组相比，匹伐他汀组的非钙化斑块体积显著降低7%（+2.6 mm³ vs -1.7 mm³ ，校正后差异为-4.3 mm³，p=0.044 ）。在基线时便存在斑块的患者亚组中，斑块体积地减少更为明显（-8.8 mm³）。

匹伐他汀治疗患者非钙化斑块进展的可能性较小（RR=0.67， p=0.003）。

此外，匹伐他汀（vs安慰剂）可降低2年时的hs-CRP（1.70 vs 1.90 mg/l；p=0.021）、oxLDL（37.6 vs 48.2 U/L；p<0.001）和Lp-PLA2（118 vs 142 ng/ml；p<0.001），且有降低aspase-1的趋势（69.6 vs 74.2 pg/ml；p=0.08）。

研究结论

在合并中低心血管疾病风险的HIV感染患者中，每天进行4 mg的匹伐他汀治疗可降低患者的非钙化冠脉斑块体积进展。炎症生物标志物的变化，提示炎症或为母试验（REPRIEVE试验）中MACE风险降低35%的机制/途径和潜在治疗靶点。

信源：AHA官网

专题链接：2023年美国心脏协会科学年会（2023 AHA）