《中国肾脏移植临床诊疗指南》之71

肾脏移植病理学临床诊疗指南

中华医学会器官移植学分会

【摘要】《肾脏移植的移植肾脏病理学临床诊疗指南》旨在帮助更好地照顾成人和儿童肾脏移植受者（kidney transplant recipients, KTRs），帮助肾脏移植医生和病理医生对肾脏移植受者及移植肾脏的术后监测、管理和并发症的诊断和治疗。旨在更好地规范、指导和帮助在肾脏移植多学科团队中的病理医生，依照本指南的基本原则和方案，对供肾在移植前进行活检组织病理学评估、在移植术后对移植肾脏多种并发症予以活检病理学诊断，以便精确地指导临床针对性治疗，共同保障移植肾脏和受者的长期存活。为此，中华医学会器官移植学分会及其移植病理学组成立了包括肾脏移植病理学、肾脏外科学、肾脏内科学、移植免疫学等多方面的编写专家和审稿专家，在《器官移植病理学临床技术操作规范（2019版）-总论与肾移植》的基础上，就移植肾脏病理学诊断的总体原则、移植前的供肾活检组织病理学评估、移植后移植肾脏并发症活检病理学诊断3个方面，依据2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准，制订《肾脏移植的移植肾脏病理学临床诊疗指南》。在本指南中对相应临床问题提出推荐和建议，以更好地保障和促进移植肾脏和移植受者的长期存活。

【关键词】肾脏移植；活检；移植肾脏病理学；病理学诊断；遗体捐献供肾；供肾活检；移植肾脏并发症；排斥反应；移植肾脏感染；移植肾脏复发性/新发性肾病；移植肾脏肿瘤

自J.Murray博士1954年成功实施首例临床肾脏移植以来，肾脏移植已成为治疗终末期肾脏疾病（end stage renal disease, ESRD）的最佳方法^[1,2]。近10年来，得益于包括移植前的供者风险指数（kidney donor risk index, KDPI）等供肾评估方案的临床应用、良好的免疫诱导及维持性免疫抑制方案的应用和对并发症的诊断水平日益提高等多方面因素的共同促进，移植肾脏的中位生存期在2012年至2021年的10年间，由12.4年提高到14.76年^[3]。但肾脏移植后所面临的并发症依然存在，即移植后由免疫学因素和非免疫学因素所致的、移植肾脏多种不同类型的并发症，进而导致移植肾脏失功。对这些并发症予以及时的、明确诊断和针对性治疗，成为保障移植肾脏和受者长期存活的关键。对移植肾脏及时的活检及病理学观察，进而与临床各项检查密切结合而建立的病理学诊断，是对移植肾脏多种并发症予以明确诊断和鉴别诊断的最佳方法。

人体临床移植肾脏活检于1952年由法国Necker医院的J.Hamburger博士在一例亲属活体肾脏移植中率先实施^[4,5]，也使得肾脏移植术后活检病理学诊断的理念得以建立。借助现代影像学的精确引导、安全快速的肾脏穿刺活检器械的应用和活检技术及经验的提高，使得穿刺活检成为移植肾脏并发症诊断的最佳途径，也使得移植肾脏多种并发症的病理学特征得以逐渐明确，活检病理学诊断成为国际公认的移植肾脏并发症诊断的最佳方法。

肾脏移植是一项系统的治疗工程，活检病理学诊断不仅应用于移植术前对供肾的组织病理学评估，而且尤其在术后对包括缺血/再灌注损伤、T细胞介导性排斥反应、抗体介导性排斥反应、免疫抑制剂毒性损伤、感染、复发性/新发性肾病和移植肾脏肿瘤等多种并发症的明确诊断中都是不可缺少的。在肾脏移植术后的长期管理中，及时和准确的移植肾脏活检诊断可以纠正30%～42%的临床诊断和38%～83%的临床治疗；并且可以使约19%的肾脏移植受者避免不合理的免疫抑制剂治疗^[6-10]。

一、指南形成方法

本指南在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE）上以中、英双语进行申请和正式注册（注册号：PREPARE2023CN829）。

临床问题的遴选及确定：工作组对国、内外该领域发表的指南和共识进行比对，针对既往指南中没有涉及和有新的研究进展的内容及临床医生重点关注的内容，经编写工作组通过共同讨论和集中审议，最终选择和确定本指南包括3个方面的内容，即移植肾脏病理学检查总体原则、移植前遗体捐献供肾活检病理学评估、移植后移植肾脏并发症活检病理学诊断，建立相应的45个临床问题。

证据检索与筛选：成立了包括多学科在内的指南编写工作组，涵盖了肾脏移植外科学、肾脏内科学、外科病理学、肾脏病理学、超微病理学和移植免疫学在内的多学科专家。通过指南编写工作组系统检索国、内外相关的肾脏移植、外科病理学、肾脏病理学、移植肾脏病理学、遗体捐献供肾的组织病理学评估、移植肾脏并发症和移植肾脏Banff诊断与分级标准在内的、相关病理学指南和共识文献。

证据检索与筛选：按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则，对纳入的临床问题进行检索，检索MEDLINE（PubMed）、Web of Science、万方知识数据服务平台和中国知网数据库，纳入指南、共识、规范、系统评价和Meta分析，随机对照实验（randomized controlled trial, RCT）、队列研究和病例对照研究等观察性研究；检索词包括：“肾脏移植”、“活检”、“移植肾脏活检”、“移植肾脏并发症”、“病理学”、“遗体捐献供肾”、“心脏死亡捐献供肾”、“移植肾脏缺血/再灌注损伤”、“排斥反应”、“T细胞介导性排斥反应”、“抗体介导性排斥反应”、“移植肾脏感染”、“移植肾脏复发性肾病”、“移植肾脏新发性肾病”和“移植肾脏肿瘤”。所有类型文献的检索时间为1991年1月至2023年12月，主要文献为近10年文献，发表语言选定为中文和英文。证据分级和推荐强度分级：本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准，对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表1）。

表 1 推荐质量和证据强度分级

推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国肾脏移植的临床实际，并重点参考2009年全球改善肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)发布的《KDIGO 肾脏移植受者的临床诊治及管理指南》^[11]（KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients）、2021年KDIGO发布的《KDIGO 2021年肾小球疾病管理的临床实践指南》^[12]（2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases）和Banff移植肾脏病理学诊断及分类标准（Banff Schema and Classification of Renal Allograft Pathology）等文件联合制订本指南。指南编写工作组提出了符合我国肾脏移植的移植肾脏病理学临床诊疗指南的推荐意见56条。鉴于目前国际移植肾脏活检及其病理学诊断主要依据Banff移植肾脏活检诊断与分类标准（以下简称“Banff标准”），本指南主要依据2019年更新的“Banff标准”中对移植肾脏的并发症类别的划分和界定、特定病变的定义及其程度评分；同时也参考历届Banff移植病理学会议对“Banff标准”的历次更新和进展的内容予以阐述^[13-17]。

二、移植肾脏病理学诊断的总体原则

移植肾脏病理学诊断的内容包括：移植前对供者肾脏的组织病理学评估、移植后对移植肾脏多种不同类型的并发症予以活检病理学诊断和对失功移植肾脏进行解剖病理学诊断3个方面。其一，在移植前借助对供者肾脏予以活检及其组织病理学的观察，并且与各项临床评估密切结合以准确判断供肾的质量，帮助临床确定供者肾脏的取舍，以及是否采用单肾移植或者双肾移植的不同类型移植方式，不仅可以科学合理地利用好宝贵的供者肾脏资源和保障术后移植肾脏有功能存活，同时也可以保留供肾的组织病理学基线资料，为移植术后并发症的病理学诊断提供参考。其二，肾脏移植术后对移植肾脏的多种并发症予以活检病理学诊断，是移植肾脏病理学诊断的主要内容。借助对移植肾脏的活检，可以对术后移植肾脏出现的多种并发症进行明确的诊断和鉴别诊断。这些移植肾脏的并发症包括：缺血/再灌注损伤（ischemia/reperfusion injury, IRI）所致的急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）及急性肾小管坏死（acute tubular necrosis, ATN）、T细胞介导性排斥反应（T cell-mediated rejection, TCMR）、抗体介导性排斥反应（antibody-meidated rejection, ABMR）、免疫抑制剂毒性损伤、移植肾脏感染、不同类型的复发性肾病或新发性肾病（recurrent/de novo disease）和移植肾脏肿瘤。借助活检可以对这些并发症予以明确的诊断和鉴别诊断，及时指导临床予以针对性的治疗以及合理地调整免疫抑制剂方案，以更好地保障移植肾脏和移植受者的长期存活。其三，对因失功而切除的移植肾脏进行解剖病理学诊断也是非常必要的，以明确导致移植肾脏的失功原因，进而供再次肾脏移植时参考。

在本章中，就移植肾脏病理学诊断的基本原则、移植肾脏穿刺活检病理学诊断中对穿刺活检标本合格性的基本要求、移植肾脏穿刺活检标本组织病理学制片的基本方法和基本染色类型、移植肾脏活检病理学诊断报告的内容及其报告格式，进行系统的阐述，以指导临床移植肾脏活检及其病理学诊断。

临床问题1：移植肾脏病理学诊断的基本原则是什么？

推荐意见1：建议在移植肾脏病理学诊断中遵循病理检查与临床检查及检测密切结合以建立诊断的原则（推荐强度D，证据级别5）。

推荐意见2：推荐在移植肾脏病理学诊断中遵循完整的病理学观察的原则，即：光镜、免疫病理（包括免疫荧光和/或免疫酶组织化学）和电镜三个方面的染色及其组织病理学观察（推荐强度A，证据级别1b）。

推荐意见说明：

移植病理学诊断既往被国际文献公认为移植肾并发症诊断的“金标准”。但是，随着活检病理学诊断经验的积累、对移植肾脏的多种并发症的发病机制及其组织病理学特征的逐渐明了，也明确认识到，移植肾脏的并发症在组织病理学上均缺乏诊断的特异性和病变在分布上存在不均一性，加之移植肾脏的穿刺活检取材所固有的局限性，这些因素都使得组织病理学的诊断虽然是诊断中不可缺少的基石，但是单纯依赖镜下的组织病理学诊断往往具有局限性。孤立的、脱离临床的移植肾脏病理学诊断是不可取的。因此，在详尽的病理学观察的基础上，进一步密切结合临床相应的各项检查及检测，获得更全面的移植肾脏并发症的致病机制的线索，对把握并发症的全貌、进而建立准确的病理学诊断是极其必要的，也是移植肾脏病理学诊断的基本原则，即：活检病理学观察与临床各项检查及检测密切结合，才是移植肾脏病理学诊断的最佳标准^[18-20]。这一原则应贯彻于每一例移植肾脏活检的病理学诊断中，由此才能在病理学观察的基础上建立更准确的诊断。为此，也必须高度重视在移植肾脏病理学诊断中建立病理医师和临床医师的双向沟通（pathologist-clinician communication）机制^[21-24]，这一点也早在1983年Silverberg等^[25]所著的《外科病理学：原理与实践》中明确表述到：“临床与病理之间沟通的重要性往往是被双方所低估了的”；进而他建议在病理住院医生临床培训中加强病理医生与临床医生之间有效沟通能力的培训教育；也明确建议对病理医师而言，应在其与临床医师的沟通中提供关于病理学诊断的相关解读和参考意见。

移植肾脏病理学诊断的第二个基本原则是完整的病理学观察的原则。即移植肾脏的病理学诊断必须是建立在包括光镜（light microscopy, LM）、免疫病理（包括免疫荧光（immunofluorescence microscopy, IF）和/或免疫酶组织化学（IHC））和电镜（electron microscopy, EM）在内的、三个层面的全面观察^[26]，籍此建立完整的病理学诊断，三者缺一不可。肾脏移植术后不同的发病机制可以导致不同类别的、病理学特征各异的并发症。这些并发症的活检病理学诊断必须借助包括光镜、免疫病理和电镜在内的全面观察，以建立准确的病理学诊断思路。首先通过光镜观察对移植肾脏的基本病变特征予以整体把握，判断出病变是否为急性或慢性病变、病变的主要部位、病变分布的范围及其轻重程度；再结合免疫荧光等免疫病理染色的表现，判断是否有免疫复合物或补体介导的肾小球病变；借助电镜对光镜和免疫病理染色中的病理观察予以进一步的印证，以及发现内皮损伤病变、足突病变、基底膜病变和是否有特殊成分或亚结构沉积等。这样依次从光镜的组织病理学层面、到免疫荧光和/或免疫酶组织化学的免疫病理层面、再递进到电镜的超微病理层面的多层面观察，并将三个层面的病变特征予以整合分析，同时与前述的临床检查及检测相结合，得出基于病因学及其发病机制的病理学诊断，才能为移植肾脏并发症的明确诊断、治疗和预后提供最有价值的信息。在移植肾脏并发症的病理学诊断中，在重视光镜和免疫病理观察的同时，也应同样重视电镜的诊断价值，其不仅对于复发性或新发性肾病的诊断、而且对于活动性ABMR或血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA）等急性病变也是具有很高的诊断价值，这三个层面的病理学观察是层层递进、相互印证和相辅相成的，将光镜、免疫病理和电镜三者有机结合^[27-28]，是避免诊断遗漏进而建立准确的病理学诊断的必备条件。

在肾脏移植的多学科团队中，病理医生应该是不可缺少的重要成员之一^[27-28]，其通过病理学诊断并与移植团队的密切协作与沟通而发挥独特的作用。其工作职责包括对供肾活检的组织病理学评估，以协助了解供肾是否适于移植、以及协助临床选择是否采取单肾移植或双肾移植等移植方式；对肾脏移植术后发生的多种并发症进行活检后的病理学诊断；对失功而切除的移植肾脏予以解剖病理学诊断及其致病机制的阐述及解释。在这一过程中，准确而详细地了解移植受者的临床信息，将活检病理学观察与临床各项检查予以有机结合，同时及时与临床医生沟通和讨论这些结果，是建立准确诊断的保障。

临床问题2：哪些情况下需要进行移植肾脏活检及其病理学诊断？

推荐意见3：推荐对肾脏移植术后、出现不明原因所致的移植肾脏功能指标异常者（血清肌酐值升高和/或24小时尿蛋白定量检测>0.5g/24h）时，及时进行移植肾脏的指征性活检及病理学诊断，以对导致移植肾脏功能减退的原因予以明确诊断（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见4：推荐在肾脏移植术后1年时、移植肾脏功能稳定但为高致敏受者、检测到新生DSA的受者、或者有多瘤病毒感染史的受者，可考虑在术后1年时进行程序性活检（或称“监视性活检”），对移植肾脏内潜在的并发症包括亚临床排斥反应、多瘤病毒感染或CNI毒性损伤等予以及时诊断和干预治疗，以预防移植肾脏进展为不可逆转的慢性移植肾脏损伤（CAI）（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

活检病理学诊断可以直接观察移植肾脏内的组织病理学改变，进而明确其病变性质及其病变程度，是移植肾脏并发症诊断的最佳方法^[29-31]。虽然近年来有许多借助受者血清和/或尿液中的生物标记物，如游离DNA、microRNA、炎症趋化因子、损伤表达的分化簇或肾小管上皮损伤标记物等，但这些标记物的检测目前仍需要借助昂贵的设备平台、检测费用高昂且耗时较长，而且所获得的生物信息学结果往往在鉴别诊断上具有不确定性^[31-34]，因此，截至目前，移植肾脏活检及其病理学诊断仍是移植肾脏并发症诊断的最佳方法。

通过移植肾脏活检可以对移植肾脏的多种并发症进行明确诊断，这些并发症包括^[33-36]：供肾预存性病变、IRI、TCMR、ABMR、CNI类免疫抑制剂的毒性损伤、移植肾脏感染、移植肾脏复发性/新发性肾病和移植肾脏肿瘤。活检较之血生化检查、影像学检查等间接性的检查，能更直接地、精确地反映移植肾脏病变的性质及其病变程度，对不明原因所致的移植肾脏功能减退者，均应及时进行活检病理学诊断，进而在其并发症尚处于可逆的阶段及时予以干预治疗，避免贻误最佳的治疗时机和进展至不可逆转的慢性移植肾脏损伤（chronic allograft injury, CAI）阶段。同时在诊断中也必须注意，由于肾脏移植术后导致移植肾脏并发症的因素众多，在一次活检中往往有不同的并发症共存，必须首先基于对移植肾脏活检组织详细的病理学观察，然后密切结合临床各项检查及检测予以综合分析和诊断。对于有前后两次或多次的活检者，必须将前后多次的活检予以系统观察，以便动态掌握移植肾脏并发症的转归与变化，更有利于对其并发症的发病机制予以综合分析及诊断，以便客观、准确地建立其并发症类型的一元论或多元论的诊断思路，从而更全面地反映移植肾脏损伤病变的全貌和更好地协助指导临床予以精确治疗。

移植肾脏活检依据其活检的时机和目的，分为指征性活检（indication biopsy, IB）和程序性活检（protocol biopsy, PB）两种类型^[35-37]。指征性活检是指在移植肾脏功能指标出现异常时及时进行活检及其病理学诊断，推荐对所有移植肾脏在功能指标出现异常时，均及时进行指征性活检以明确诊断。程序性活检又称计划性活检或称为监视性活检（surveillance biopsy, SB），是在肾脏移植术后依据既定的时间点（通常为移植术后的3月、6月、12月和24月）对移植肾脏进行活检^[38,39]，而不依据移植肾脏功能指标的异常与否。其可以帮助早期发现隐匿的、轻微的并发症如亚临床的排斥反应、轻微的感染或免疫抑制剂毒性损伤等，并及时采取干预治疗，预防其进展至不可逆的CAI阶段，但有增加受者穿刺活检的疼痛不适、增加医疗费用和部分活检中未能发现明确的病理信息等缺点。为了避免程序性活检的缺点并发挥其对移植肾脏并发症的监视性功能，建议对高致敏受者、术后检测到DSA的受者、排斥反应治疗过程中或免疫抑制剂方案调整过程中的受者、既往有多瘤病毒感染的受者等特定受者^[40-43]，在肾移植术后1年时进行监视性活检^[44-47]，以及早诊断轻微的、隐匿的并发症并予以及时治疗、也有助于评估治疗效果和更精确地调整免疫抑制方案。

临床问题3：如何进行移植肾脏的穿刺活检？

推荐意见5：推荐移植肾脏在实时多普勒超声等影像学引导下、采用16G或18G活检穿刺针进行穿刺活检及其病理学诊断（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

移植肾脏活检病理学诊断是移植肾脏并发症诊断的最佳方法。“活检”的全称为活组织检查，是指应用局部切除、钳取、穿刺以及摘取等手术方法，由患者活体取得病变组织进行病理组织学检查并确定诊断的方法。活检是临床外科病理学诊断中最常用的检查诊断方法。其主要优点为活检组织保持了病变的原貌，不仅有助于及时、准确地对疾病做出诊断和鉴别诊断，且可进行疗效评估，便于指导治疗和判断预后，而且也便于开展相应的各种组织化学、免疫组织化学、超微结构和病原学等辅助诊断。移植肾脏活检（renal allograft biopsy, RAB）是指在肾脏移植术前、术中尤其是术后，对移植肾脏进行活检及其病理学诊断，其不仅可以在移植前对供者肾脏进行质量评估、而且更是肾脏移植后并发症诊断所必需的。其较之血生化检查、影像学检查等间接性检查，更能直接反映移植肾脏的病变性质及其病变程度。

活检的方法包括经皮穿刺活检（percutaneous biopsy）、剖腹切口后的开放式活检（open biopsy）和借助各种内窥镜（endoscopy）或腹腔镜（laparoscopy）的活检。移植肾脏活检（RAB）中主要采用B超等影像学的引导下经皮穿刺活检（percutaneous transplant renal biopsy），其已被证明是具有良好临床实用性、快速且安全的活检方法^[48-50]。对于有穿刺活检高出血风险的受者，也可以采用经颈静脉活检（transjugular biopsy）或经股静脉活检（transfemoral vein biopsy），但在临床实际中极少采用。

活检依据穿刺针的粗细分为粗针穿刺活检（core needle biopsy, CNB）和细针抽吸活检（fine needle aspiration biopsy, FNAB），前者可以取得保持固有组织结构完整性和连续性的实芯组织条，便于对各种病变予以明确诊断，临床常规移植肾脏穿刺活检，均采用经皮粗针穿刺活检（CNB）。合格的移植肾脏粗针穿刺活检标本，对移植肾脏并发症诊断的敏感性和特异性分别可以达到95%和90%以上^[51,52]；而后者（FNAB）仅为含有散落细胞的组织液，不具备组织结构的完整性和连续性，仅能进行细胞学观察，不适于移植肾脏活检的病理学诊断。

临床问题4：移植肾脏穿刺活检标本的合格性的要求是什么？

推荐意见6：合格的移植肾脏活检标本应含有≥10个肾小球和≥2支小动脉分支；为保证充足及准确的电镜、免疫病理和光镜观察，建议穿刺2条移植肾脏活检组织标本。（推荐强度B，证据等级2a）

推荐意见说明：

移植肾脏穿刺活检的安全性和获取到足以满足诊断需要的活检标本的合格性/充足性，是两个极为重要又密切关联的临床问题，始终伴随移植肾脏穿刺活检的临床应用而受到关注。根据国际放射学会（International Society of Radiology, ISR）的统计，移植肾脏活检仍然是超声引导活检中具有高出血风险的操作之一^[53]，早期研究中所报道的穿刺出血并发症的发生率差异很大，从1.8%～14%，活检所致受者死亡或移植肾脏丢失的发生率极低，分别为0～0.3%和0～0.6%^[54-61]。移植肾脏指征性活检）和程序性活检中出血并发症的发生率分别为0～3.4%和0～2.8%^[62]。而随着安全、快捷的自动弹簧式活检穿刺枪^[63-66]和超声影像学引导^[67-68]在移植肾脏活检中的广泛应用，其活检的安全性已较既往的研究结果有显著的提高，但严重的出血并发症仍然是必须给予高度重视和加以缜密研究的问题。Ho等^[69-70]收集来自PubMed、Embase、Cochrane对照试验注册中心、世界卫生组织国际临床试验注册中心和ClinicalTrials.gov网站的、2000年1月至2020年12月的20年间、与移植肾脏穿刺活检并发症相关的、包括随机对照试验、队列研究和病例研究在内的72份国际研究文献。其中包含了来自3个多中心的队列研究、4个单中心随机对照试验和65个单中心的队列研究在内的、共计40 082例次移植肾脏活检的病例，进行了系统评价和荟萃分析。在其中的65项研究共计36 707例次（91%）活检，均采用了超声引导下的穿刺活检；在56项研究共计34 125例次（85%）活检，使用自动弹簧式穿刺枪；由影像科医生实施活检为15 634例次、由肾科医生实施活检为6316例次，而由移植外科医生实施活检仅为1项单中心研究的100例次。穿刺活检并发症的观察类型为肉眼血尿、需要输血、需要影像学干预或外科干预治疗在内的严重并发症。也系统比较分析了采用超声引导、现代自动弹簧式针穿活检枪与手动穿刺针、肾脏科医生操作与影像科医生操作、指征性活检（IB）与计划性活检（PB）、成人移植肾脏穿刺与儿童移植肾脏穿刺并发症的发生情况。其结果显示移植肾脏穿刺活检后肉眼血尿、需要输血、需要影像学干预或外科干预治疗的严重并发症的3种情况的发生率分别为3.2%、0.3%和0.9%。肾周血肿、动静脉瘘和出血所致输尿管梗阻的发生率分别为1.63%、1.50%和0.49%。活检所致移植肾脏丢失和受者死亡的发生率极为罕见，纳入分析的38 369名受者中有9例受者报告了移植肾脏丢失和5名受者死亡，两者的合并事件发生率<0.01%。肉眼血尿的发生率在计划性活检低于指征性活检，且由影像科医生实施者低于肾脏科医生；穿刺活检后需要输血治疗的发生率在计划性活检中也低于指征性活检。Jeerararuensak等^[71]最新的比较研究发现，应用彩色多普勒超声引导移植肾脏穿刺活检与常规超声引导相比，由于可以更精确地定位和避开血管结构，不仅可减少67%的镜下血尿的发生率，而且由于定位更加精确，也可以获取到更稳定数量的肾小球结构。

移植肾脏穿刺活检针的直径不同，不仅是易于导致上述出血并发症的直接因素，也是能否取得合格的肾脏组织标本的关键因素。虽然国际上有多项研究对16G和18G的不同肾脏穿刺活检针的直径所获得的肾脏组织标本的充足性和穿刺并发症进行了比较研究，但仍缺乏可推荐的、统一的肾脏穿刺活检针直径的共识意见^[72-73]。目前肾脏穿刺活检中应用最多的是16G（直径为1.65mm，长度22mm或15mm）和18G（直径1.27mm，长度22mm或15mm）的穿刺针^[74]。对于有肾功能不全、机体凝血功能障碍或肾脏体积小（长度 ≤ 9厘米）等相对禁忌证的移植受者，通常首选较小的18G针^[75,76]。

为准确、全面地诊断肾脏病变，包括其局灶和弥漫性病变，能获得20个肾小球的肾脏活检标本是最佳的，以最大限度地减少病理漏诊及误诊的风险^[77-80]，而单次活检中取得20个肾小球则需要进行2针穿刺。多数研究结果显示采用16G的穿刺活检针是能兼顾安全性和良好标本合格性的最佳选择，且为达到足够合格的活检标本，需要的穿刺次数和活检操作的时间均少于18G的活检穿刺针^[81,82]。Arora等[83]比较了16G和18G的自动活检针，两者在主要并发症方面没有差异，16G的组织获取量显著提高及肾小球数量较多，标本挤压变形情况较少，但受者中的穿刺疼痛更多。Nicholson等[84]研究也证明，使用18G针与使用16G或14G针进行的活检相比，不仅单次活检取得的肾小球数量明显较少（9vs.11vs.15个肾小球），而且诊断的成功率较低（53%vs.76%vs.85%)。为此，Sousannieh等^[85]2002年～2019年间对592例自体肾脏和1023例移植肾脏采用14G、16G和18G穿刺针所获取的肾小球数量和穿刺并发症的差异进行了系统的比较研究。结果显示18G与16G活检针相比，无论在能够取得20只肾小球的总体比率，还是在单次活检能够取得的肾小球数量方面，18G均显著低于16G活检针，两者分别为46%及9.6±5.0个和85%及12.7±6.4个肾小球；而活检术后1h的血肿、输血和严重并发症的发生率，在不同直径的穿刺针三者之间没有显著差异。可见采用16G活检针能够获得更满意的穿刺活检标本。其也特别分析到，近年来采用18G活检针的比例逐渐增多的部分原因，是穿刺活检的操作者逐渐由肾脏科医生转为影像科医生，后者更倾向于采用他们认为安全性更高的18G活检针。在此必须对活检操作建立综合认知，即活检的最终目标是在保障安全性的前提下，建立明确的病理诊断和明确指导临床的治疗与管理。<10个肾小球将有可能使病变诊断的遗漏率为35%，而≥20个肾小球将显著使这一病变遗漏率降低为12%以下。由此，该研究推荐移植肾脏活检应采用16G活检针以使肾小球数量至少应达到20个。对于移植肾脏的穿刺活检，由于移植肾脏部位表浅，易于穿刺后压迫止血，采用16G的穿刺针以取得更充足合格的肾脏组织标本更有利于明确诊断。1999年以来Banff标准^[14,52,85]中建议移植肾脏穿刺2条活检组织，其中应包含≥10个肾小球结构和含有2支小动脉血管以保障诊断的准确性。对于Banff标准中未明确表述的、单纯的光镜检查而言是基本满足的，但如果常规将标本分割为3份以进行全面的电镜、免疫荧光和光镜检查，则也推荐采用16G活检针及2针穿刺取材。

临床问题5：如何进行移植肾脏穿刺活检组织标本的分割？

推荐意见7：对移植肾脏穿刺活检的组织标本分割为电镜、免疫荧光和光镜标本，以进行全面的病理学诊断；电镜标本中含有1～2个未硬化的肾小球，免疫荧光染色标本中含有2～3个未硬化的肾小球；光镜标本中含有10个肾小球和2支小动脉分支；如果电镜标本后续观察中未见肾小球，可用石蜡标本转制电镜。（推荐强度A，证据等级1b

推荐意见说明：

移植肾脏穿刺活检的病理学诊断必须遵循全面的病理学观察及诊断的原则。活检取得的移植肾脏穿刺组织标本，及时分割为3份且3份组织标本中均应包含有肾小球，分别供电镜、免疫荧光和光镜制片及染色。对于16G穿刺取得的2条移植肾脏组织，分割的电镜标本中应含有1～2个未硬化的肾小球、免疫荧光标本中应含有2～3个肾小球和光镜标本中有8～10个肾小球结构和至少应含有2条小动脉。

B超引导下经皮移植肾脏穿刺活检组织取出后，立即置2～8℃生理盐水预冷的、浸湿而拧干的纱布上，予以肉眼初步观察，判断是否为肾实质组织。穿刺移植肾脏组织可包含肾皮质和少许肾髓质，其中皮质组织颜色略浅，髓质组织血供丰富而颜色略红。移植肾脏实质组织比重略大，置于固定液内后组织下沉；而肾脏被膜的纤维脂肪组织则呈显著的亮白色且比重较低，置入固定液后不下沉。未取得肾脏皮质组织时，经此判断后考虑是否再次穿刺取材。

移植肾脏穿刺组织标本离体后应快速处理和分割^[86-88]。在肉眼初步判断为肾皮质组织后，立即置解剖显微镜或放大镜下，可以由有经验的病理技术人员判断肾小球的位置并快速、依次分割供电镜、免疫荧光和光镜检查的标本。在标本分割中注意轻柔、快速和果断，以避免对组织挤压牵拉形成人为的“病变假相”。可以依据实际穿刺取得的肾脏组织标本的大小予以合理分割（图1），以充分满足三个方面的观察。移植肾脏穿刺组织标本离体后应首先分割电镜标本，应在离体后1min内快速完成分割并置入2.5%～3.0%戊二醛固定液中固定，及时的固定是保证其超微结构清晰的关键；后续再依次分割留取免疫荧光和光镜标本；免疫荧光标本可以立即冷冻切片，或者用OCT胶包埋后冻存于便携式液氮罐内送检，也可置Michel或Zeus保存液内长途寄送；光镜标本可以甲醛固定液或Bouin固定液快速固定。

图1 移植肾脏穿刺活检标本的分割方法。LM为光镜标本，IF为免疫荧光标本，EM为电镜标本。A.图示自皮质端取2mm作电镜标本，4mm作免疫荧光标本，其余部分用作光镜标本；B.图示自皮质端依次分割为1、2、4mm的数段，然后依次隔段分作三份以分别供电镜、免疫荧光及光镜检查，这种分割法可以保证各种检查的标本中均可能包含肾小球；C.图示为取得充足的2条肾脏组织标本时的分割方法，将其中1条完整的作光镜检查，将第二条活检组织分为荧光和电镜标本。

临床问题6：移植肾脏穿刺活检标本切片及染色的种类有哪些？

推荐意见8：推荐对移植肾脏穿刺活检组织予以厚度为2～3μm的连续切片和连续载片，以便在连续的、多层面上观察病变（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见9：推荐对移植肾脏穿刺活检组织同时予以光镜、免疫荧光/免疫病理和电镜的特定染色检查。光镜染色包括：HE染色、PAS染色、Masson三色染色、PASM-六胺银染色；必要时增加刚果红染色；必需的免疫荧光/免疫病理染色包括：IgA、IgG、IgM、C3、C1q、κ轻链、λ轻链、C4d和SV40T染色。必要时增加C4、Alb、Fibrinogen和IgG亚型（IgG1、IgG2、IgG3和IgG4）染色。（推荐强度B，证据等级2a）

推荐意见说明：

良好的组织学切片和染色技术是病理学诊断的基础。在移植肾脏病理学诊断中要高度重视、不断提高和持续保持优良的组织病理学技术。由于穿刺活检取材的局限性和移植肾脏病变分布的不均一性，应尽可能充分利用好宝贵的肾脏活检组织标本，借助连续切片以最大程度地呈现病变，并有助于在不同层面上对病变予以连续观察和相互印证。因此，推荐对移植肾脏活检组织予以厚度为2～3μm的连续切片8～10张，以及每张切片上捞取3～5条连续切片，以供后续的各种光镜染色。

光镜常规染色包括4种^[26,86]，即苏木精-伊红（hematoxylin-eosin, HE）染色、过碘酸-希夫（periodic acid Schiff, PAS）染色、Masson三色（masson trichrome）染色和六铵银（periodic acid-silver metheramine, PASM）染色。其中HE染色是全面观察移植肾脏组织内各种实质细胞和炎症细胞类型的基础，不仅对判断排斥反应中浸润的炎症细胞类型、部位及其范围、急性肾小损伤中的细胞变性及坏死改变、多瘤病毒感染所致的肾小管上皮细胞胞体及核型异常等不同类型的急性病变，而且对判断移植肾脏间质纤维化和肾小管萎缩（intestitial fibrosis and tubular atrophy, IF/TA）和移植肾脏动脉血管病变即慢性移植肾动脉血管病（chronic allograft vasculopathy, CAV）等慢性病变，均是不可缺少的，也有助于观察肾小管内的结晶或管型，必要时结合偏振光显微镜观察，进一步明确判断结晶的性质，如草酸盐结晶具有明显的折光性等。PAS染色有助于对移植肾脏组织内的膜性结构和细胞内的糖蛋白予以识别，包括移植肾脏的肾小球基底膜（glomerular basement membrance, GBM）和肾小管基膜（tubular basement membrance, TBM）病变、急性TCMR中的肾小管炎病变、细胞外基质增生，以及鉴别肾脏组织内的沉积物是否富含糖链等都很有帮助；Masson染色有助于识别移植肾脏组织内的胶原纤维沉积即慢性纤维化改变，也有助于识别肾小球毛细血管袢内是否有噬复红的免疫复合物沉积，也有助于显示纤维素即微血栓成分；PASM染色可清晰地显示移植肾脏的肾小球毛细血管袢基底膜是否有增厚及双轨征改变，便于发现是否有慢性ABMR因素所致的慢性移植肾脏肾小球病（chronic transplant glomerulopathy, TG）改变。此外，根据临床需要，可切片6～8μm行碱性刚果红染色以诊断移植肾脏淀粉样变性；von Kossa染色显示磷酸钙沉积；PAS或PASM染色也可协助真菌的观察、抗酸染色观察结核杆菌等。

免疫病理染色包括冷冻切片免疫荧光染色（immunofluorescence stain, IF）和石蜡切片免疫组织化学（immunohistochemistry stain, IHC）染色2个方面。免疫荧光染色对于自体肾病的病理学诊断是不可缺少的。虽然在“Banff标准”中除C4d染色以外，没有明确要求对移植肾脏活检组织予以全套的免疫荧光染色，但对于建立完整的移植肾脏活检病理学诊断而言，尤其是对于复发性/新发性肾病的鉴别诊断，免疫荧光染色同样也是不可缺少的。免疫荧光染色采用厚度为3～4μm的冷冻切片及直接法免疫荧光染色。移植肾脏活检组织的免疫荧光染色的类别包括：IgA、IgG、IgM、C3、C1q、FRA、ALB、κ轻链、λ轻链和C4^[13,15,17]，以及IgG亚型中的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4；补体片段C4d也可采用免疫荧光染色。对于疑为特定肾病者，考虑增加抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体、1型血小板反应蛋白7A（THSD7A）、重链α、γ、乙型肝炎病毒相关抗原、纤维连接蛋白（fibronectin）和脂蛋白ApoE和ApoB染色。由石蜡切片进行免疫荧光染色对于诊断单克隆免疫球蛋白相关肾损害，较冷冻切片的免疫荧光染色更有诊断价值。免疫荧光染色的强度主要依据Pirani的判定标准予以4个级别的半定量评分，即0（阴性，未见着色）、轻度（+）、中度（++）和重度（+++）。由于不同观察者对同一份标本染色的判断存在偏差，因此最好由专人观察免疫荧光染色以保证实验室观察结果的一致性。移植肾脏活检组织如果没有进行C4d的免疫荧光染色，则必须进行包括C4d和SV40T染色在内的免疫组化染色，这是所有的移植肾脏活检的免疫病理染色中不可缺少的。必要时可以增加淋巴细胞及炎症细胞表型的染色如T细胞、B细胞、浆细胞或巨噬细胞等。

透射电镜（EM）检查既往并未作为移植肾脏活检病理学诊断的必备检查，但随着ABMR致病机制及其病变特征的明确，在2013年“Banff标准”^[89-94]中明确将电镜检查纳入诊断。电镜检查不仅对于慢性活动性ABMR（chronic active antibody-mediated rejection, caABMR）所致的TG和肾小管周毛细血管基膜多层（peritubular capillary basement membrane multilayering, PTCML）等特征性的慢性病变，而且对于活动性ABMR（active antibody-mediated rejection, aABMR）所致的内皮损伤等急性病变，都具有良好的诊断价值，同样，电镜检查对移植肾脏的复发性/新发性肾病诊断是不可缺少的。因此，应充分重视和推荐在每一例移植肾脏活检中进行电镜检查。

临床问题7：儿童肾脏移植后是否需要进行移植肾脏穿刺活检及其病理学诊断？其穿刺活检的注意事项有哪些？

推荐意见10：推荐在儿童肾脏移植术后、出现不明原因的移植肾脏功能减退、怀疑排斥反应需进一步明确排斥反应的类型及其病变程度的受者、怀疑有原发性肾病复发或新发性肾病的受者，及时进行移植肾脏活检及其病理学诊断（推荐强度B，证据级别2c）。

推荐意见11：部分儿童肾脏移植受者术后服用抗血小板类药物，推荐在穿刺前需停用抗血小板类药物并评估凝血功能；儿童依从性差，穿刺术后如果不能做到绝对卧床或可能有出血风险者，建议在全麻下进行穿刺活检；其他穿刺活检风险及其注意事项同成人。（推荐强度B，证据级别2c）

推荐意见说明：

儿童移植肾脏穿刺活检的适应症与成人基本相同，但是儿童移植受者有其自身特点^[95]，包括：①儿童肾脏移植的外科并发症尤其是血管并发症较多：我国儿童肾脏移植中导致移植肾脏丢失的首要原因为移植肾脏血栓栓塞（占33.7%），其次为急性和慢性排斥反应（占28.9%）和复发性肾病（占10.8%）^[96]；②儿童移植肾脏易于发生排斥反应：由于儿童年龄小，免疫功能处于发育阶段；且儿童心智尚未发育成熟，对免疫抑制剂医嘱及服药的依从性较差，容易出现漏服、减药或停药，易于出现较为严重的急性排斥反应，导致移植肾脏功能减退甚至移植肾脏失功；③儿童移植肾脏的肾病复发率高：导致儿童ESRD而需要实施肾脏移植等替代治疗的原发性疾病谱也与成人明显不同。儿童的原发性肾病的最大特点是常罹患先天性泌尿系统发育异常和遗传性肾病，成人ESRD中常见的高血压和糖尿病肾病，在ESRD患儿极少；儿童肾小球肾炎中较常见的为膜性肾病、IgA肾病和紫癜性肾炎^[97]。另一方面一些特殊的原发性肾脏疾病，在儿童肾脏移植后可快速复发，包括原发性高草酸尿症（primary hyperoxaluria, PH）,原发性局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomurular sclerosis, FSGS）,非典型性溶血性尿毒症（atypical haemolyticuraemic syndrome, aHUS）等，术后早期高度怀疑原发肾病复发的儿童受者，应及时进行移植肾脏穿刺活检及病理学诊断。

儿童肾脏移植受者穿刺活检的风险与肾脏的大小密切相关，体积越小则皮质越薄，穿刺的风险越大。风险同时也与儿童受者的配合度有关，易哭闹的儿童风险更大，穿刺前可给予适当的镇静剂甚至全麻后再进行移植肾脏穿刺活检；同时停用所有抗血小板药物。值得强调的是，患儿较小或肾脏较小并不是穿刺活检的绝对禁忌证，在超声引导下进行的穿刺活检、发生出血或动静脉瘘的风险并不高^[98]。

临床问题8：移植肾脏活检病理学诊断中，是否有必要完整收集相关的临床信息？

推荐意见12：建议在移植肾脏活检病理学诊断前，详细、全面地了解移植受者的临床信息，以便将活检病理学诊断与临床信息有机结合，建立准确的病理学诊断（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

活检病理学观察与临床信息及临床检查密切结合，是移植肾脏活检病理学诊断的最佳标准。临床信息的了解是移植肾脏病理学诊断的前提^[99,100]。临床信息可以通过移植肾脏活检病理申请单的形式予以记录。活检病理学申请单是临床医师向病理医师提供移植受者的基本临床信息和申请肾脏病理诊断的书面文件。内容详尽的病理申请单可以帮助病理医师及时、准确地完成病理诊断，为临床医师尽早对移植受者的并发症实施精准治疗提供有力的支持。建议移植肾脏活检病理学申请单中应记录移植受者的基本信息和临床资料如下：

1. 移植受者的个人信息包括：姓名、性别、年龄、民族、籍贯、身份证号、家庭住址、联系方式；

2. 移植受者的住院信息包括：住院科室、住院号、管床/送检医生；

3. 移植肾脏穿刺申请时间、穿刺活检时间、标本送检时间；

4. 活检的类型包括：指征性活检或程序性活检；包括指征性活检的指征；

5. 移植受者目前的病情

（1）现病史；

（2）身体质量指数和专科查体情况；

（3）实验室检查：血常规、尿常规、尿沉渣镜检、24h尿蛋白定量、尿蛋白/肌酐比值、尿白蛋白/肌酐比值、生化指标、血药物浓度监测、供者特异性抗体（donor sprcific antibody, DSA）检测、病毒学检查、免疫学检查和肿瘤标志物等检测的结果；

（4）其他辅助检查：移植肾脏B超、移植肾脏ECT、胸片/肺部CT、心电图等；

（5）临床初步诊断。

6. 既往病情

（1）自体肾脏病方面：自体肾脏病有无活检及其病理学诊断结论。

（2）移植肾脏方面：肾脏移植的次数、供肾类型（亲属活体捐献供肾或遗体捐献供肾）和供肾质量评估情况；移植手术时间；移植肾脏植入后的恢复情况、是否出现移植肾脏功能延迟恢复（delayed graft function, DGF）情况，如有需详细注明；术后抗排斥反应的免疫抑制剂维持方案；既往是否有移植肾脏的活检、活检时间和病理学诊断。

（3）其他疾病史、手术史、输血史和家族史。

（4）既往相关的实验室检查：血型、交叉配型、DSA检测、血药物浓度监测和病毒学检测结果和其他异常情况的记录。

7. 其他注意事项包括要求加做其它的免疫组化染色等，应在申请单中注明。

临床问题9：移植肾脏活检病理学诊断的内容有哪些？

推荐意见13：移植肾脏活检病理诊断的内容包括光镜、免疫病理和电镜3方面的病变描述和诊断结论；依据Banff标准对移植肾脏排斥反应的病变类别及其分型予以明确诊断，并对移植肾脏排斥反应的急性和/或慢性病变程度予以量化评分，以便准确反映其病变性质及病变程度，协助指导临床治疗和评估预后。（推荐强度D，证据等级5）

推荐意见说明：

移植肾脏活检病理学诊断的基本内容应包括大体标本描述、光镜内容描述、免疫病理内容描述、电镜内容描述、病理诊断及其病变评分和注解/评述6个部分^[100-102]。

病理信息的描述应全面和规范，病理诊断应标准化，避免简单的形态描述。病理描述的内容包括：

1. 大体描述

内容包括标本的来源、数目和大小，分别用于光镜、免疫病理和电镜检查的组织块数目、大小和所用固定液。发现组织干涸、结冰等异常情况应予以注明。

2. 光镜内容描述

光镜组织病理学观察能够反映移植肾脏整体的病理改变特点。在光镜描述中应首先对取材制片和染色状况加以说明，包括肾脏皮质和髓质的比例、染色种类（HE、PAS、PASM-Masson/ PASM-HE、刚果红染色）、观察切面数、最大切面内肾小球的数目和动脉血管的数目；其次对各个肾脏结构的组织病理学改变及其病变程度逐一予以Banff评分（表3）以及免疫沉积物与其分布范围进行描述。

（1）肾小球：首先对肾小球病变进行整体的评估，包括球性硬化肾小球的数目、缺血肾小球的数目；肾小球体积和肾小球细胞数。然后对肾小球各结构部位的病变进行详细描述及病变程度判定：①肾小球系膜病变：系膜细胞增生、系膜基质增多（mm）、系膜区增宽、结节状硬化、分叶状改变、系膜溶解等；②肾小球毛细血管腔内病变：内皮细胞增生、增大、泡沫变性，毛细血管袢腔内有无炎症细胞浸润及其炎症细胞的类型、数量及肾小球炎分级（g）；有无“白金耳”表现、微血栓或假性微血栓等；③肾小球毛细血管壁病变：基底膜皱缩、TMA样改变、基底膜增厚、钉突样或链环样改变、双轨征（cg）、基底膜断裂等；④肾小球毛细血管袢病变：纤维素样坏死、节段硬化，球囊粘连等；⑤肾小球毛细血管外病变：新月体形成（类型、数目和大小），足细胞增生及足突有无广泛融合；⑥鲍曼囊壁病变：球囊滴状变性、囊壁增厚、断裂、囊周纤维化等。描述嗜复红物质沉积情况（包括沉积部位和形态）。对所观察到的病变应描述其分布范围和程度，如病变是局灶或弥漫，节段或球性。

（2）肾小管：肾小管上皮细胞有无肾小管炎及其分级（t）；有无颗粒变性、空泡变性（细小空泡变性、大空泡变性或等立方空泡变性）、玻璃滴状变性、刷状缘脱落、细胞崩解、坏死及基底膜裸露和肾小管上皮细胞再生；肾小管萎缩及其分级（ct）、肾小管基膜增厚、肾小管上皮细胞胞体或核型有无异型以及有无核内或胞质内病毒包涵体；有无管型，结晶等。

（3）肾脏间质：移植肾脏间质是否有水肿、出血、梗死、炎症细胞浸润和是否有肾小管周毛细血管炎（peritubular capillaritis, ptc），需详细描述浸润细胞的种类及分布情况，如浸润于在皮质和/或髓质，炎症细胞浸润是否位于间质纤维化/肾小管萎缩区域（IF/TA）内，非纤维化区域内的炎症细胞浸润分级（i），间质纤维化/肾小管萎缩区域（IF/TA）内的炎性细胞浸润分级（i-IF/TA），肾脏间质纤维化及其分级（ci）。

（4）肾脏动脉血管：小动脉的玻璃样变性及其分级（ah）、小叶间动脉内膜纤维化增厚、管腔狭窄及其分级（cv）；有无动脉内膜或小动脉的动脉炎及其分级（v）；有无血栓或TMA样改变；肾小管周毛细血管炎（ptc）及其分级。

3. 免疫病理内容描述

基本染色种类包括：C4d、SV40T、IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Alb、Fibrinogen和轻链（κ，λ）等染色[14,94-96]；可供选择的染色种类包括：C4、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、PLA2R、HBsAg、HBcAg、IV胶原α3链/α5链、载脂蛋白APOA/APOB、PCNA、CD3、CD20、CD38、CD68、血红蛋白和肌红蛋白染色。主要观察及描述的内容包括：硬化及节段硬化肾小球的数目、毛细血管袢坏死及含新月体的肾小球数目；阳性染色的染色强度及分布方式（线状、颗粒状或团块状等）、分布部位（系膜区内或毛细血管袢）、分布范围（局灶性/弥漫性、节段性/球性）。

4. 电镜内容描述

移植肾脏活检电镜观察的内容包括^[90-103]：

（1）肾小球病变：包括系膜病变、基底膜内皮下间隙增宽、基底膜双轨征等形态，有无电子致密物沉积和沉积部位及形态、肾小球固有细胞的变化及足突变化，有无特殊有形结构形成，有无炎症细胞浸润、炎症细胞的数量及类型等；上皮足突融合程度等。

（2）肾小管病变：包括肾小管上皮细胞及其细胞器如线粒体等形态改变，微绒毛有无脱落、有无管型、小管炎、核内及胞质内病毒颗粒及病毒包涵体、结晶等；肾小管基膜有无电子致密物沉积等。

（3）肾脏间质病变：包括有无肾小管周毛细血管炎、炎症细胞的数量和类型，管周毛细血管基膜有无多层化及具体层数；间质胶原纤维增生、淀粉样变、特殊纤维成分沉积等；间质内小动脉改变等。

移植肾脏活检电镜报告应包括以下内容：肾间质有无胶原纤维沉积，有无炎症细胞浸润。肾小管上皮细胞有无肿胀，有无空泡变，有无坏死、脱落；管腔内有无管型。有无肾小管炎；肾小管基膜有无增厚及分层。肾小管周毛细血管的数量，有无扩张，有无管周毛细血管炎，基膜有无多层化（PTCML）及层数。肾小球数目，肾小球内白细胞有无增多；内皮细胞有无体积增大、肿胀或增生，有无坏死、脱落。毛细血管基底膜厚度，有无卷曲，有无内皮下间隙增宽（节段性或弥漫性），有无新基底膜形成（连续或间断），有无系膜插入（节段性、广泛性），有无电子致密物沉积（上皮下、基底膜内、内皮下）。足细胞有无肿胀，有无空泡变，足突融合程度（少量、部分、大部或广泛）。系膜细胞增生和系膜基质增多情况（节段性轻度、轻度、中度或重度），有无系膜溶解，系膜区有无炎症细胞浸润及电子致密物沉积。

5. 病理诊断

理想的移植肾脏活检病理诊断应是基于病因和发病机制。肾脏移植过程中不可避免地会发生缺血/再灌注损伤、术后可能会出现排斥反应、药物毒性损伤、机会性感染、复发性或新发性肾病或移植后肿瘤等。这些病变常共存或交替存在，因此在病理诊断过程中需将光镜、免疫病理和电镜检查的病理特点整合分析，并结合临床和实验室检查，理清病因及其病变主次，得出最终的病理学诊断。

移植肾脏活检的病理学诊断报告应包括：

（1）主要诊断：需明确疾病的名称，以准确反映病因及其发病机制，若不能明确病因和发病机制、无法确定疾病名称，则直接给予病理学类型的诊断，并在后续注解/评述部分进行讨论分析，以便为临床进一步诊疗提供线索。

（2）病理学类型诊断：概括移植肾脏损伤的形态模式。

（3）病理分型、分级或病变程度的评分：推荐对排斥反应依据最新的“Banff标准”（表2）^[15-17,100]。予以诊断，并明确区分排斥反应的类别，以及明确就其病变程度予以评分（表3）^[15,17]。对移植肾脏复发性/新发性肾小球病的诊断，则与自身肾病的诊断相同，参考国际指南或共识的病理分型、疾病分级评分并准确记录，以协助临床选择治疗方案和判断预后，如IgA肾病牛津分型、狼疮性肾炎ISN/RPS分型和糖尿病肾病分级等。

（4）次要诊断：同时并存的其他移植肾脏病变的诊断。

6. 注解/评述

病理报告最后的注解/评述部分往往是最容易被忽视的单元，但简要而精确的述评却是与临床沟通、帮助临床理解病理学诊断结论的最有效渠道。在病理报告的最后，病理医生应对移植肾脏病理学诊断的形态学依据进行简明分析评述，对肾单位结构内各部分的损伤类型、病变范围、急慢性病变特点及严重程度进行简明概述；阐述其临床与病理的相关性；展现与治疗和预后有关的信息。若移植肾脏活检病理学检查无法给出确切的诊断，病理医生应在对移植肾脏的病理改变进行描述总结后，提出可能的病因以及需完善的检查，包括血清学DSA抗体检测、病原学检查或基因检测等，以辅助临床进行诊断与鉴别诊断。罕见病例可附上最新的参考文献。病理医生应重视对每一例移植肾脏活检进行述评，临床医生也应重视详细阅读述评以更好地理解病理学诊断。

表 2 Banff 2019移植肾脏活检病理学诊断与分类标准

cg, Banff慢性移植肾肾小球病评分（Banff chronic glomerulopathy score）; EM，电子显微镜（electron microscopy）；ENDAT，血管内皮细胞活化及损伤基因转录表达（endothelial activation and injury transcript）；g，Banff肾小球炎评分（Banff glomerulitis score）；GBM，肾小球毛细血管基底膜（glomerular basement membrane）；IF，免疫荧光（immunofluorescence）；IHC，免疫组织化学（immunohistochemistry）；PTC，肾小管周毛细血管（peritubular capillary）；TCMR，T细胞介导性排斥反应（T cell-mediated rejection）；ABMR，抗体介导性排斥反应（antibody-mediated rejection）

注：

1. 这里需要注意的是该动脉血管损伤病变可以是ABMR、TCMR或ABMR/TCMR的混合性排斥反应；“v”病变及慢性移植肾动脉血管病仅适用于2层平滑肌层的动脉分支的评分。

2. 这些发现的临床意义在暴露于抗血型抗体（ABO血型不相容异体移植物）的移植肾脏中，可能有很大的不同，它们似乎不会对移植肾脏造成损伤，可能代表“免疫适应”。然而，随着HLA抗体的出现，这种病变可能进展为慢性ABMR，需要更多的临床研究数据验证。

3. 严重萎缩的肾小管的定义为具有以下3个特征：直径小于同一活检中未受影响或最小受累的肾小管的25%；上皮细胞呈类似未分化的、小立方状或扁平状；肾小管的基膜明显皱缩和/或增厚。

4. 2019年Banff会议的大多数与会者认为，当两种诊断标准都满足时，报告慢性活动性TCMR应同时伴有临界性变化即急性TCMR或急性TCMR（有适当分级）的二级诊断。

Pvl评分：评分分别为0（无）；1（轻度），小管阳性细胞≤1%；2（中度），1%<小管阳性细胞<10%；3(重度，小管阳性细胞≥10%)。足够的样本应该包括含有髓质的肾脏的2条活检组织。PVN可与ABMR或TCMR 2级或3级共存。

表 3 Banff标准中移植肾脏病变的量化评分

临床问题10：移植肾脏活检病理学诊断中包括哪些技术和诊断方面的质量控制内容？

推荐意见14：建议移植肾脏活检的病理学技术质量控制内容包括：标本量和标本固定的质量控制、切片制作、染色项目、制片时限的质量控制。移植肾脏活检组织病理学诊断的质量控制包括：大体标本检查规范和镜下诊断正确性质量控制。（推荐强度D，证据等级5）

推荐意见说明：

1. 移植肾脏活检的组织病理学技术的质量控制

正确的病理诊断需要有充足的标本量及高质量的切片。

（1）合格标本要求：

①标本量：要求在同一标本中包含足够的肾小球（10个以上）及肾小管、肾脏间质和肾脏血管。满意的穿刺标本和解剖切取标本均应包括肾脏皮质和皮髓交界部位的肾脏组织。建议使用16G或18G穿刺针，标本长度1.0～1.2cm；②标本固定：肾脏穿刺标本快速切取分割成三份，自皮质端开始切取1～2mm置入电镜固定液供电镜（EM）检查，依次再切取3～4mm置冰冻切片机内冷冻或置-80℃低温冰箱内或液氮罐内保存，供冷冻切片及其荧光（IF）检查，剩余投入足量10%中性缓冲福尔马林等固定液供光镜（LM）的检查。

（2）制片质量要求：

1）切片制作：①石蜡切片：切片完整、厚薄均匀、平整无皱褶、无刀痕、无污染，染色色彩鲜艳清晰，封胶均匀无气泡；②冷冻切片（或快速石蜡）：切片完整，厚薄均匀，厚度2μm～3μm；无褶痕、无刀痕；组织内无冰晶产生；胞核、胞浆染色分明，红蓝适度；③免疫组化染色：阳性显色及其细胞内定位准确、背景对比清晰明确；④电镜切片：切片完整、厚薄均匀、无褶痕、无刀痕、染色对比清晰。

2）染色项目：①光镜染色：HE、PAS、Masson三色染色和PASM六胺银染色，必要时刚果红染色；②免疫荧光染色：IgG、IgM、IgA、C3、C1q、C4d等；③免疫组化染色：在没有荧光C4d染色时，则必须进行C4d和SV40T的免疫组化染色；需要时选择CD3、CD4、CD8、CD20、CD38和CD68等免疫组化染色；④PCR或分子原位杂交技术：检测SV40T、CMV、EBV和BKV；⑤免疫电镜（需要时考虑使用）。

3）制片时限标准：常规制片工作要求在24～48h内完成（不包括有特殊制片染色要求的病例）；冷冻切片制作要求20～25min内完成（快速石蜡制片要求在2～3h内完成）。

2.移植肾脏活检组织病理学诊断的质量控制

（1）大体标本检查规范：病理解剖的大体标本检查和取材必须按照《临床技术操作规范·病理学分册》^[104]和各省市的质控标准要求进行操作。

（2）诊断正确性：病理报告应对临床诊治起指导性作用。冷冻切片或快速石蜡切片与常规石蜡切片诊断的符合率≥95%。病理报告的专业术语原则上按照Banff标准中的并发症分类和命名。诊断的总准确率＞90％，假阴性＜10％，假阳性率≤1％。

三、遗体捐献供肾活检组织病理学诊断

遗体捐献供者的供肾，是我国ESRD患者实施肾脏移植的主要器官来源，但供肾短缺问题依然十分严峻。为救治更多的ESRD患者，供肾的选择标准不断扩展，越来越多的扩大标准供者（expanded criteria donor, ECD）甚至边缘供者（marginal donor）供肾应用于肾脏移植。其一方面显著增加了供肾的资源以挽救更多的ESRD患者，另一方面也带来相应的不确定性因素，尤其是供肾质量是否适于移植和移植后的长期存活效果，需要予以高度重视和展开更深入的研究。供肾质量受多种因素的影响，包括供者年龄及其器官退行性变化、供者的全身系统性疾病累及肾脏、免疫性或遗传性等多种特定致病因素所致的供肾原发性肾病、供肾捐献及获取前后的缺血损伤、药物损伤、感染或供者及其供肾肿瘤等。这些因素均可不同程度地影响供肾质量。在肾脏移植前临床评估的基础上，通过供肾活检组织病理学评估以协助临床更全面地了解供肾质量，一方面避免盲目弃用质量良好的供肾，以保障充分利用好宝贵的供肾资源，另一方面协助临床科学合理地选择合适的肾脏移植方式或供肾取舍，以保障移植肾脏的长期存活，是肾脏移植病理学中的一项重要而独特的工作内容。

遗体捐献供肾的质量评估是一项综合评估，是临床评估与组织病理学评估的密切结合。其中临床评估包括供者的临床信息评估、供肾获取后的大体肉眼观察评估和供肾维护阶段的机械灌注参数评估。供肾的组织病理学评估是通过供肾活检以观察和判断供肾的组织病理学病变及其程度，进而与临床评估密切结合，以协助临床综合判定供肾质量，是供肾质量评估中不可缺少的重要内容，是对临床评估的有效补充。同时，由于供肾病变的多样性和病理活检的局限性，组织病理学评估不能单独作为判定供肾质量和决定供肾取舍的唯一依据，必须与临床评估密切结合以综合判断。必须强调的是,目前的研究显示，供肾的组织病理学评估是具有局限性的，单纯的组织病理学指标尚难以直接预测术后移植肾脏的功能，临床评估与组织病理学评估相结合才是最有效的供肾质量评估方法^[105-106]。

临床问题11：遗体捐献供肾移植前为何要进行供肾活检组织病理学评估？

推荐意见15：影响遗体捐献供肾质量的因素包括供肾预存性慢性病变、缺血及药物损伤所致的急性肾小管损伤病变、供肾的感染和供肾肿瘤4个主要方面。推荐对遗体捐献供肾在移植前进行活检及组织病理学评估，以对供肾质量和供肾病变的性质及其程度予以明确判断。（推荐强度B，证据等级2a）

推荐意见说明：

影响遗体捐献供肾质量的因素^[107-108]包括：

1. 供肾预存性的慢性病变

包括供者年龄因素所致的退行性病变、供者全身系统性疾病累及肾脏所致的病变和供肾原发性疾病病变3个方面，三者最终均导致肾小球硬化废弃、肾动脉血管硬化及管腔狭窄、肾间质纤维化和肾小管萎缩病变，最终使得供肾的肾单位数量减少和功能减退^[109-110]。

2. 供肾缺血损伤

遗体捐献供肾在获取前多数伴有低血压状态甚至心脏停跳及心肺复苏过程，使得肾脏在捐献前已有不同程度的缺血、缺氧损伤，加之捐献前后的热缺血和冷缺血损伤，导致不同程度的AKI甚至ATN，而影响供肾的质量。

3. 药物损伤因素

药物损伤为部分供者在捐献前的心脑血管意外或颅脑损伤及其在ICU救治期间，各种治疗药物所致的AKI。供者在遭受严重心脑血管意外或颅脑损伤后的ICU抢救期间，可能会应用多种药物以维持心肺功能、稳定血容量和预防感染。供肾药物损伤的机制包括：药物的直接肾毒性、免疫反应性肾损伤和药物代谢结晶的机械阻塞损伤。供者在抢救和维护阶段中最常见的感染有肺部感染、尿路感染和导管相关性感染，为此常会应用多种抗生素以预防和治疗感染，这些抗生素主要包括、氨基糖甙类、β-内酰胺类、多肽类和喹诺酮类，其他药物还有抗结核药物、抗真菌和抗病毒药物。药物毒性损伤中多见于以静脉给药为主。其中药物的直接肾毒性可导致ATN；免疫反应性肾损伤的机制为药物分子作为半抗原，经与肾小管上皮细胞结合后作为完全抗原，引发肾脏小管-间质的变态反应性炎症损伤即急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis, AIN）；药物代谢产物结晶广泛堵塞肾小管而导致肾脏机械性损伤，如磺胺类和某些喹诺酮类药物易于形成结晶和肾小管堵塞。

4. 供肾的感染

供肾的感染是由于遗体捐献供者在抢救性治疗和维护过程中可能合并细菌、真菌、病毒和原虫等感染，常造成供者肺部感染、尿路感染和导管相关性感染并可波及肾脏。作为捐献禁忌证的感染性疾病包括：

（1）细菌感染：包括结核感染、腹腔内脓毒症等；

（2）真菌感染：包括曲霉菌、念珠菌、隐球菌或酵母菌等活动性真菌感染；

（3）病毒感染：包括狂犬病毒、逆转录病毒、活动性单纯疱疹病毒或EB病毒等；

（4）原虫感染：包括克鲁斯锥虫、利什曼原虫或疟原虫等；

（5）脘蛋白感染。

5. 供者及供肾的肿瘤

供者传播的肿瘤虽罕见但有明确的证据证明恶性肿瘤可通过供者器官传播。Kauffman等^[111]根据UNOS的资料统计发现，供者来源恶性肿瘤的发生率大约为3%，经移植器官传播肿瘤的危险性大约在0.01%。除一些特殊情况外，恶性肿瘤的患者不能成为移植器官的供者。同时，肿瘤的级别也是重要的危险因素，肿瘤分化程度越低、传播性越高。但另一方面，即使供者有明确的恶性肿瘤病史，也不一定均排除作为供者。依据欧洲和美国UNOS的资料显示，不同国家和地区对曾患肿瘤的供者用于器官移植的应用指南和规定中，会根据供者肿瘤的具体情况而选择标准不同。其中供者患有低度恶性肿瘤但已治愈多年（如皮肤癌，除黑色素瘤以外）、低度中枢神经系统肿瘤或播散危险性特别低的肿瘤，可以考虑作为供者。大多数原发性中枢神经系统肿瘤患者并不作为捐献移植器官的禁忌证，因生理性血脑屏障的原因，绝大多数中枢神经系统肿瘤不会发生转移，但在具体选用时应考虑高度恶性原发脑瘤如侵袭性星形细胞瘤、成神经管细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤等应高度谨慎，仅适于在特定情况下使用，且必须得到肿瘤没有发生转移的组织学证据。除原发性、无转移的中枢神经系统肿瘤以外，供者具有其他部位的恶性肿瘤者禁用。

术前供者未查出恶性肿瘤的供肾，术后易形成肿瘤扩散^[112,113]，其中肾癌的转移播散率约63%、黒色素瘤为77%、绒毛膜上皮癌为93%、肺癌为41%、结肠癌为19%和前列腺癌为29%，可见一旦盲目移植带有恶性肿瘤的器官，将对受者生命具有极大的威胁。任何转移性恶性肿瘤都不应作为供者。为避免和减少恶性肿瘤经供肾传播的风险，应注意：①详细询问供者病史，特别要注意任何可疑的全身或器官内的新生物，肝脏和肾脏超声、胸片、人类绒毛膜促性腺激素的测定结果等；②遗体捐献供肾获取后，任何可疑的肉眼小肿瘤应切除并进行快速病理检查；③在获取供者肾脏时，如发现其他脏器或部位的恶性肿瘤，禁止使用该供者肾脏。

临床问题12：遗体捐献供肾质量评估的基本原则是什么？

推荐意见16：遗体捐献供肾质量评估的基本原则是综合评估。主要包括供者及供肾的临床信息评估、供肾获取时的大体肉眼观察评估、机械灌注参数评估和供肾活检组织病理学评估。（推荐强度B，证据等级2c）

推荐意见说明：

供者临床信息包括供者的死亡及捐献原因和供者原发性疾病2个主要方面。对于潜在的捐献者，也应进行详尽的肾脏功能检查。供肾的肾功能检查包括血清肌酐、尿素氮、eGFR和电解质等主要肾功能指标。其中血清肌酐水平及其变化是评估的一项重要依据，并且其重点应集中在其动态变化的观察上，要明确了解供者捐献前的基础血清肌酐水平（反映肾脏的基础状态）和获取时的血清肌酐水平（叠加了发病时的损伤因素）。若供肾获取时血清肌酐<200μmol/L，提示供肾的肾脏功能基本良好，供肾适于移植。而在器官维护阶段，可能会出现血清肌酐的急骤上升，甚至需要辅助血液透析等治疗的情况，此时则需要仔细分析导致血清肌酐升高的原因。供者及其供肾的床边超声检查也是不可缺少的，可明确排除有无肾内结石、肿瘤以或先天畸形。

供者的死亡及捐献原因主要包括脑外伤和脑血管意外。如果供者死亡和捐献的原因是脑外伤则对供者肾脏功能的影响相对较小，供肾质量较好；而如果供者的死亡原因为脑血管意外，则供者往往具有高血压和动脉粥样硬化等全身系统性疾病而累及肾脏，其对供肾的功能和质量会产生较为严重的影响。供者是否存在高血压及其高血压病史是影响供肾质量的重要危险因素之一。糖尿病供肾的使用也是临床器官捐献中无法回避的问题，但如果供者肾功能正常、无蛋白尿、无显著的动脉粥样硬化者，在经过仔细筛选后可以考虑作为供肾移植。

供肾获取时的肉眼评估是直观判断供肾质量的重要方法，也是供肾组织病理学评估的前提。通常可以在供肾获取手术过程中、获取后的灌注保存中和移植手术之前的肾脏修整过程中，进行供肾大体的肉眼评估以及针对性活检。其主要由获取供肾的手术医生或移植手术医生根据肾脏外观，包括肾脏大小、颜色和质地予以判断，并根据外观表现是否异常而决定是否需要进一步活检及快速组织病理学检查。肉眼评估中可见的肾脏外观异常包括：左、右两侧肾脏大小不一、肾脏被膜下散在分布的、大小不一的出血瘀点或瘀斑、肾脏表面萎缩瘢痕及结节样改变、感染病灶和占位性病变等。这一观察和判断是经验性和主观性的，且肉眼观察与镜下诊断有时有很大差别，在部分病例中并不能准确判断病变性质尤其是肿瘤样病变，必须进一步进行活检及其快速病理学诊断，予以明确判断及确定取舍。

机械灌注（machine perfusion, MP）维护以及借助MP指标评估供肾质量是目前逐渐广泛采用的重要评估手段之一^[114-115]，越来越多的临床研究显示其有助于评估供肾功能和判断供肾质量。在持续低温MP的同时，利用相应的灌注参数来评估肾脏质量，这是MP应用于供肾评估上很有实际意义的方面。质量良好的供肾具有良好的流量参数和阻力指数。依据2016年公布的《中国公民逝世后器官捐献供肾体外低温机械灌注保存专家共识》^[116]，推荐在正常情况下设置灌注压力为30～35mmHg。供肾质量评估的推荐标准为：肾脏灌注阻力指数＜0.3mmHg/（ml·min），灌注流量＞100ml/min者为供肾良好；阻力指数＜0.4mmHg/（ml·min），灌注流量＞80ml/min者，可以用于移植；阻力指数＞0.6～0.8mmHg/（ml·min），灌注流量＜50～80ml/min者，需要结合临床资料综合判断；阻力指数＞0.6mmHg/（ml·min），灌注流量＜50ml/min者建议摒弃供肾。

供肾在上述临床评估的基础上，再进一步结合活检组织病理学评估，是全面而完善的评估体系中的重要组成部分^[111]。

临床问题13：遗体捐献供肾活检组织病理学评估前，需要收集哪些基本的临床信息？

推荐意见17：建议在遗体捐献供肾活检组织病理学评估前，收集供者及供肾的基本临床信息包括：供者年龄、性别、供者原发性疾病、供者死亡/捐献原因、是否有弥漫性血管内凝血（DIC）、是否有低血压及心肺复苏过程、捐献前的血清肌酐值和蛋白尿情况；低温机械灌注参数。并建议以遗体捐献供者临床信息表的形式予以记录和供组织病理学评估时参考。（推荐强度A，证据等级1b）

推荐意见说明：

在遗体捐献供肾组织病理学评估前，首先应了解供者临床评估的基本信息，这对后续的组织病理学评估是不可缺少的。建议器官获取组织（organ procurement organization, OPO）以《遗体捐献供者临床信息表》（表4）的形式，向病理医生提供供者及供肾的基本临床信息，病理医生也应主动向OPO了解相应的临床信息。

供者及供肾的主要临床信息包括：供者年龄、性别；供者原发性疾病（是否有恶性高血压、糖尿病、严重感染或肿瘤）；供者死亡/捐献原因（是否为脑血管意外或严重颅脑损伤等）；是否有弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）；是否有低血压及心肺复苏过程；捐献前血清肌酐和蛋白尿情况；对于采用了低温机械灌注（MP）者，其机械灌注压力、流量和阻力指数等。机械灌注的相关数据可参考2016年公布的《中国公民逝世后器官捐献供肾体外低温机械灌注保存专家共识》^[116]。

表 4 遗体捐献供者临床信息表

临床问题14：遗体捐献供肾活检组织病理学评估的基本流程、活检时机、活检方法是什么？

推荐意见18：建议遗体捐献供肾活检组织病理学评估的基本流程包括：了解供者及供肾的基本临床信息；在活检时机上，采用移植前活检或获取时活检；分别对左、右侧两侧供肾的两个部位进行活检；在活检方法上采用穿刺活检，即左、右两侧供肾均分别实施两个部位的穿刺活检取材，或左、右侧供肾均实施楔形活检。在活检标本的组织病理学处理技术上，建议采用快速石蜡切片；建议在供肾活检标本中保留电镜标本，以备后续针对供肾原发性肾小球疾病予以诊断。（推荐强度D，证据等级5）

推荐意见19：建议对遗体捐献供肾活检时机上采用移植前活检或者获取时活检，以协助临床明确供肾质量和决定供肾取舍（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见20：推荐对成人遗体捐献供肾的活检方法是左、右两侧供肾、分别采用16G穿刺针进行两点不同部位的穿刺活检，或者左、右两侧供肾均于任一部位进行楔形活检（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

1. 遗体捐献供肾组织病理学评估的基本流程（图2），包括：

（1）了解供者及供肾的临床信息；

（2）推荐在供肾活检时机上采用移植前活检或获取时活检；OPO组织应告知病理医生供肾活检的时间；

（3）推荐对左、右两侧供肾在肾脏的上极和下极、上极或下极与肾脏外缘的任意部位、或者肾脏外缘的两个不同部位分别予以穿刺活检；也可对左、右两侧供肾分别选取一个部位进行楔形活检；

（4）建议在活检标本的组织病理学处理技术上首选采用快速石蜡切片，也可以采用冷冻切片；

（5）推荐在供肾活检标本中分切保留电镜标本，以备后续针对供肾的原发性肾小球疾病予以诊断；

（6）建议参考相应的国际供肾组织病理学评估标准，予以评估及病变程度评分；

（7）建议采用“Banff供肾病理评估共识”^[117,118]中的报告模式予以报告，以便临床全面掌握供肾病变及其程度，也有助于供肾分配中，及时有效地在不同移植中心间分享供肾活检的病理结果。

图2 遗体捐献供肾活检组织病理学评估的流程示意图

2. 遗体捐献供肾质量评估的活检时机

遗体捐献供者肾脏的活检时机^[117-118]包括移植前活检（pre-implantation biopsy）和移植术中零点活检（zero-time biopsy）。移植前活检是在供肾获取后及冷保存过程中、低温机械灌注过程中或移植手术前的供肾修整过程中，对供肾活检及组织病理学观察。其目的是了解供肾有无预存性的慢性病变和供肾缺血损伤所致的急性病变（AKI/ATN），并与临床评估信息密切结合，以综合判断供肾质量以及是否适合移植。其中在供肾获取及灌注液冷保存开始时，可以对获取手术过程中发现的供肾肉眼观异常者，如供肾大小、颜色、质地异常或存在高度怀疑感染灶或占位病变等异常时，立即进行活检即获取时活检（procurement/harvest biopsy）。推荐在遗体捐献供肾质量评估中采用移植前活检或者获取时活检^{[105,108,109]}，以在移植前明确供肾质量，尤其对于供者年龄大于60岁或ECD供者供肾，予以移植前活检或者获取时活检。零点活检通常是在完成了动脉血管吻合，在开放血流前或开放血流后实施，开放血流后实施者，文献中称为再灌注后活检（post-reperfusion biopsy）。由于这时已经完成了肾脏移植的血管吻合手术，无法帮助在移植前了解供肾质量及确定供肾取舍，因此不推荐用于遗体捐献供肾的活检，可适用于亲属活体供肾移植中进行活检，以保留供肾的组织学基线资料，为移植术后并发症时的活检病理学诊断提供参考。

3. 遗体捐献供肾的活检方法

对于遗体捐献供肾活检的部位，推荐对左、右两侧供肾均实施活检组织病理学观察，以避免两侧供肾的组织病理学表现及其病变程度的不一致。在活检部位上可以选择：①供肾上极和下极分别活检；②供肾上极或下极、与肾脏外侧缘某一部位活检；③肾脏外侧缘两处部位的活检。以保证对两侧供肾均具有良好的代表性。

供肾活检的方法包括穿刺活检（core needle biopsy）和楔形活检（wedge biopsy）。穿刺活检即借助自动弹簧式活检穿刺枪/穿刺针，直接对供肾以一定角度穿刺进入肾脏皮质部位，取材肾脏皮质组织予以组织病理学观察。穿刺活检肾脏组织为长条形，长约1～2cm、直径约0.5～1mm。其取得的肾组织量少于楔形活检，但其取材部位较深，避开了肾被膜下浅层肾组织，对肾小球硬化和小动脉血管病变的判断更为准确。楔形活检是借助手术尖刀，在肾脏表面浅层切取大小为边长3～5mm的等边三角形、厚度约为2～3mm的楔形组织标本。楔形活检取得的肾脏组织量比较充足，可供观察的范围较大且其中的肾小球数量较多，但由于取材部位比较表浅，位于肾被膜下部位，由于该部位处于动脉血供的末梢，尤其是老年供者（ECD供者）均存在不同程度的动脉血管硬化，容易加重该部位的小动脉硬化和硬化肾小球比例，因此容易高估肾小球硬化的程度^[120-121]。

这两种供肾活检的方法均可选择采用，两种活检方法的优劣始终存在争议。为了比较两种取材方式对病理诊断的影响，我们选取弃用供肾作为研究对象^[122]，分别在左、右侧供肾外侧缘上、下极和外侧缘等距离的、多部位选取活检部位，同时实施模拟临床的16G穿刺活检和边长为约3～5mm、厚度约1～2mm的楔形活检（图3），以比较两种活检方法获得的肾脏皮质组织中的肾小球数量。研究结果显示楔形活检获得的肾小球平均数量为19.7个/次，单针穿刺活检取得的肾小球平均数量为7.3个/次（P<0.0001）。通过比较每个活检点所取到的肾小球数量，发现楔形活检取得的肾小球数量相对较为稳定，且能保证肾小球数量在15个/次；而由于进针角度及位置的不确定性，穿刺活检获取的肾小球数量波动性较大。如果进针角度不够准确，获得<5个肾小球甚至无法获得肾小球的概率较大。而能否观察到足够的肾小球，在供肾的组织病理学评估中至关重要。鉴于Banff标准建议活检组织中应含有≥10个肾小球和≥2支小动脉血管，Remuzzi评分系统中建议肾小球数量≥25个。这时，虽然采用楔形活检能取到更多的肾小球数量，但考虑到楔形活检为保证取材到≥25个肾小球需要楔形活检的深度大于5mm，有增大供肾创伤及移植肾脏血流开放后出血风险，因此，为保证肾小球数量充足，推荐在供肾活检中分别对左、右供肾进行两针的穿刺活检，以便在穿刺活检操作的便利性及安全性和获取充足的肾小球数量上取得一个相对好的平衡^[123]。

图3 遗体捐献供肾活检时机示意图

虽然完整的供肾活检病理学检查也应包括光镜（LM）、免疫荧光（IF）和电镜（EM）检查3个部分，但在实际工作中，由于遗体捐献供肾及其评估常常在非工作日的深夜或节假日，基于评估的紧迫性及其与常规肾脏病理学诊断的侧重点不同，对于经临床评估排除糖尿病等原发性肾脏病的供肾，一般不需要急诊做免疫病理和电镜检查；建议供肾活检组织中保留免疫病理和电镜标本，便于移植后协助诊断是否有供肾预存性的、原发性肾小球疾病如IgA肾病、糖尿病肾病等，有利于移植后复发性/新发性肾小球病的鉴别^[105,109]。

临床问题15：儿童遗体捐献供肾是否需要进行移植前活检组织病理学评估？

推荐意见21：影响儿童遗体捐献供肾质量的因素主要是供肾感染、缺血及药物损伤所致的急性肾小管损伤、局灶性梗死或肿瘤。对供肾长径≥8cm、获取时肾脏大体检查存在异常或病史存在肾病因素者，考虑行移植前活检组织病理学评估；供肾长径6～8cm者，供肾穿刺活检风险增加；长径<6cm但特定原因必须活检者，应谨慎考虑并尽量控制出血风险。（推荐强度C，证据级别4）

推荐意见说明：

遗体捐献儿童供肾与成人供肾不同，往往不存在显著的慢性病变，大部分供肾常规不需要进行活检及其组织病理学评估。但对供肾肉眼大体检查有颜色、质地、占位病变、感染灶或梗死灶等异常时，可考虑进行移植前活检组织病理学评估。

儿童供肾的大小因身体发育情况不同而差异较大，其与穿刺活检的风险大小密切相关。低龄（年龄<5岁，体重<20kg）供肾或长径≤6cm的供肾，穿刺活检虽非绝对的禁忌，但存在较大的出血风险^[95,98]。如确有特殊原因必须活检，穿刺活检或楔形活检时，均应减少穿刺深度、控制穿刺角度和减小楔型活检范围。儿童供肾活检和成人供肾活检的目的不同，儿童供肾极少出现肾小球硬化和动脉纤维化等慢性病变；另因儿童供肾的肾小球较成人密集、且儿童供肾活检中不要求肾小球数量≥10个，因此取得少量肾脏组织即可完成诊断目的。儿童遗体捐献供肾中一般采用18G活检针进行移植前活检组织病理学评估，活检组织长度根据肾脏大小和活检目的酌情留取。鉴于目前儿童移植肾脏穿刺活检和儿童遗体捐献供肾活检，尚缺乏大样本的随机对照研究数据，仅能参考儿童自体肾病的活检经验，因此在儿童遗体捐献供肾活检中需要依据实际情况酌情谨慎考虑活检。

对可疑存在原发性肾病（如有原发性肾病病史或24h蛋白尿定量>500mg/24h）的儿童供肾，留取活检标本的原则可参考成人供肾，即保留荧光和电镜标本。对有导致严重出血风险而不易活检、且难以明确供肾病变的儿童供肾，应谨慎使用。儿童供肾的再生修复能力较成人供肾更强且血管条件更优，对病理表现为急性肾小管损伤和肾小球内微血栓的供肾，可适当放宽组织病理学的取舍标准。

临床问题16：遗体捐献供肾活检标本的组织病理学处理技术方案有哪些？

推荐意见22：推荐遗体捐献供肾活检标本的组织病理学处理方法为快速石蜡切片及其HE染色和PAS染色，以便准确评估其慢性病变和急性病变（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见23：建议对遗体捐献供肾活检标本采取冷冻切片及其HE染色和PAS染色，以评估其组织病理学改变（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

供肾活检标本的组织病理学处理技术方法主要有冷冻切片和快速石蜡切片，两种方法的操作技术和所得结果是不同的。其中冷冻切片（frozen section）是将活检组织标本直接置于恒冷切片机内冷冻切片，随后立即进行后续的染色，整个过程可在25～30min内完成。其优点是快速，其缺点一方面来自技术本身固有因素，即由于组织内水分所致的冰晶形成或技术操作不当等因素，使组织和细胞的形态欠佳甚至产生人为假象；另一方面是供肾均经历了不同程度的缺血、缺氧损伤，已经使得其组织细胞存在水变性（水肿），加之技术操作的因素，更使得组织细胞的水肿及其坏死病变在冷冻切片中难以准确判断。快速石蜡切片（rapid paraffin section）是将活检标本经甲醛固定液固定后，借助自动化的、微波快速处理仪或手工操作，予以短时间内的快速组织处理及切片染色，其组织和细胞结构的形态等同于常规石蜡切片而保存完好，不仅便于肾小球、肾小管肾间质和血管的慢性病变判断，也有利于急性肾小管损伤病变及其程度的准确判断，但耗时略长约为2h，且对非工作时间内值班的病理技术人员较为辛苦。目前对于遗体捐献供肾中上述两种病理学技术方案的比较研究仍有限，在冷冻切片中，不同的诊断者之间的诊断一致性在肾小球病变方面明显优于血管病变和肾小管-间质病变。就组织病理学方面而言，快速石蜡切片是供肾活检准确的组织病理学评估的最佳标本处理技术方案^[124]，但也有待于认识的转变、快速标本处理专业设备的普及、病理技术人员操作经验水平的提高、对承担供肾活检病理诊断的病理医生的专业肾脏病理培训及其诊断经验的提高。采用快速石蜡包埋切片可以保证供肾的组织和细胞结构良好，避免冷冻切片中出现的冰晶形成和技术操作因素所致的细胞结构不清或细胞肿胀变形等导致的结果判断困难或偏差，尤其对于供者及供肾有显著的心肺复苏等严重缺血损伤时，快速石蜡切片非常有利于判定急性肾小管损伤病变及其程度。

对于既往具有良好的楔形活检及冷冻切片经验的肾脏移植中心，并不排斥继续采用这些活检方法及技术方案，但推荐所有肾脏移植中心掌握供肾活检的快速石蜡切片的技术方案，以备需要时运用。

临床问题17：遗体捐献供肾活检组织病理学评估的主要参考标准有哪些？

推荐意见24：遗体捐献供肾活检组织病理学评估的参考标准主要包括：Banff慢性病变评分、Remuzzi评分系统、马里兰病理汇总指数（MAPI）、Pirani评分和慢性移植肾损伤指数（CADI）计分。每种评估标准中的评估内容相近且评估结果具有相似性。目前较常用的评分系统为Banff慢性病变积分、Remuzzi评分系统和MAPI指数。各肾脏移植中心可依据自身实际选择采用。建议可参考Banff慢性病变评分或MAPI等评分系统，协助判断肾脏移植后的肾功能预后；参考Remuzzi评分系统，协助判断供肾采用单肾移植或双肾移植。（推荐强度B，证据等级3a）

推荐意见说明：

截至目前，对于供肾的组织病理学评估，国际上已提出15种基于半定量评分的复合性组织病理学评分系统（comprehensive histological scoring system）。所有这些评分系统均主要依据Banff诊断标准中的慢性病变及其评分，对肾小球硬化、小动脉硬化及内膜增厚、肾间质纤维化和肾小管萎缩进行评估，此外也有少数评分系统中对供肾的肾小球病、肾小球毛细血管袢系膜基质增多、肾小球毛细血管微血栓、肾脏间质炎症和急性肾小管坏死也予以评分。这些复合性的组织病理学评分标准主要有：Banff慢性病变评分（Banff chronic score）^[14]（表5）或Banff慢性病变总体评分^[125]、Remuzzi评分系统（Remuzzi score）（表6）^[126]、慢性移植肾损伤指数（chronic allograft damage index, CADI）^[127]，马里兰病理汇总指数/Maryland评分（Maryland Aggregate Pathology Index, MAPI）（表7）^[128]、Pirani评分（表8）^[129]，Banff 2016共识^[118]等。这些评分标准均可采用，目前的比较研究显示尚无一项最佳的、或统一的标准可采用^[106,130]，而是各肾脏移植中心依情况而选用。结合目前主要的国际文献和参与本指南制订的国内肾脏移植中心经验，主要推荐Banff慢性病变总体评分系统、Remuzzi评分，也有部分肾脏移植中心采用MAPI评分。

根据Banff评分系统的要求，合格的活检标本应≥10只肾小球和≥1支小动脉分支。Banff慢性病变评分分别对肾小球硬化、肾小球系膜基质增多、动脉血管管壁透明样变、肾小管萎缩和肾间质纤维化依据病变程度计0～3分。其中肾小球硬化0～3分分别对应于0、1%～10%、11%～20%和21%～30%的肾小球出现球性硬化表现。Banff慢性病变总体计分（Total chronic Banff score）在2008年提出^[125]，其Banff慢性病变总体评分=cg+mm+ct+ci+cv+ah+（非硬化肾小球数目*3的分数）。依据该评分系统的研究结果发现，供肾肾小球硬化和肾间质纤维化是预示移植肾脏功能的独立因素，随着两者积分的升高，移植术后6月和12月时移植肾脏功能明显不良。研究中也发现57%的60～75岁的供肾中硬化肾小球＜10%，而29%的30～39岁的年轻供肾中存在动脉硬化表现。提示单纯依据供者年龄决定取舍是不恰当的，活检则可以提供准确的供肾病变信息。Banff慢性病变评分和Banff慢性病变总体评分，与移植术后移植肾脏活检的Banff标准在相应病变评分上是一致的，便于在移植后的指征性活检或者程序性活检中，与移植术前的供肾活检组织病理学评分相互对比。

Remuzzi评分系统在1999年提出^[126]，其最初是供双肾移植参考。评估方法为分别观察肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化和动脉血管狭窄情况，各项指标依据病变程度计0～3分，最后依据4项指标的总分值决定是否行单肾移植、双肾移植或弃用供肾。总分≤3分者可分别实施单肾移植，当双肾评分均达到4～6分者实施双肾移植，≥6分者则考虑放弃供肾。

2008年马里兰大学Munivenkatappa等^[128]结合其当时国际最大例数、基于楔形活检的移植前活检，应用病理图像分析技术及其相应的病理指标，与移植术后肾脏功能相关性分析的基础上，提出了马里兰病理汇总指数评分（MAPI）。该评分系统中主要评估硬化肾小球（glomerular sclerosis, GS）、小动脉管壁透明样变（arteriolar hyalinosis, AH）、动脉管壁厚度与管腔直径比值（arterial well to lumen ratio, WLR）和肾小球囊周纤维化（peri-glomerular fibrosis, PGF）、肾间质纤维化及瘢痕（Scar）5个方面的肾脏形态学指标，同时针对这5项指标也结合前瞻性临床研究，确定了其与肾脏移植术后的预后有显著相关性。MAPI计分总分为15分，其中依据具体计分而划分为3个评分即相应的供肾质量以及移植预后的级别，分别为＜7分、8～12分和12～15分，其中＜7分者提示供肾质量佳、移植后为低风险（low risk），移植后移植肾脏5年存活率达到90%；8～12分为质量中等，移植后中度风险（intermediate risk）；12～15分为供肾质量差，移植后高风险（high risk），后两者的移植肾5年存活率分别为63%和53%。

MAPI评分中对供肾特定病变的研究结论显示，为保证移植术后良好的移植肾脏功能，供肾硬化肾小球的比例应＜15%，其供肾硬化肾小球的比例＜15%者和＞15%者、移植后5年移植肾脏的存活率分别为64%和46%；同时认为动脉血管的管壁和管腔直径比（WLR）应＜0.5，其WLR＜0.5或WLR＞0.5的供肾移植后5年的存活率分别为73%和52%，且进一步明确，中等口径和小动脉血管病变（尤其是依照Banff标准评定为cv3病变）在决定移植肾脏预后方面与肾小球硬化指标具有同等权重；肾脏间质纤维化指标（Scar）包括了间质纤维化、肾小管萎缩和PGF3个病变，较之单纯的间质纤维化评分能更好地提示移植肾脏预后，其供肾有间质纤维化指标（Scar）和无间质纤维化者，移植后移植肾脏5年存活率分别为79%和54%，有PGF和无PGF者比较，移植肾脏5年的存活率分别为82%和54%。

表 5 Banff慢性病变评分

表 6 Remuzzi供肾活检组织病理学评分

注: 活检肾组织中至少因含有25只肾小球才适合予以评估；活检组织内具有急性肾小管坏死表现者不适于进行双肾移植；活检组织总分为0～3者表示病变为轻度且提示其任一病变类型中的计分均小于3；活检组织总分为4～6者表示病变为中度且提示其病变类型中仅能有一项的计分为3；

表 7 MAPI供肾活检组织病理学评分

表 8 Pirani供肾组织病理学评分

注: 对于血管病变，动脉和小动脉分支病变应予以分别评估计分；且两者中的最严重部位的病变将共同决定整体的血管病变程度。

临床问题18：遗体捐献供肾中局灶性感染病变或占位病变是否需要活检组织病理学评估？

推荐意见25：推荐对遗体捐献供肾获取时肉眼观察中疑为局灶性感染病灶或占位病变进行活检及冷冻切片或快速石蜡切片组织病理学评估（推荐强度A，证据等级1c）。

推荐意见说明：

供者来源性感染和供者来源性肿瘤的发生率极低，但对受者危害却极高。供者来源性感染（donor derived infection, DDI）是指器官捐献供者体内的感染通过供者器官传播给受者使受者罹患感染，这些病原菌包括病毒、细菌、真菌和寄生虫。由于供者生命体征极度不稳定，使得在捐献及获取（经常需要在24h内完成）过程中，检测这些潜在感染的时间窗很短。依据中华医学会器官移植学分会《中国实体器官移植供者来源感染防控专家共识（2018版）》^[131]中的推荐意见，这些感染主要通过详细了解供者病史、供者全面体格检查、对可能发生感染的器官和/或捐献器官进行胸部X线片、肝肾B型超声、心脏彩色超声、头颅及胸、腹部CT等影像学检查和包括血常规和C反应蛋白在内的实验室检测予以筛查。供肾活检并不作为DDI感染的常规检查手段，但对于在供肾获取时大体肉眼评估中发现的疑似感染灶，即高度怀疑供肾传播感染（donor transmitted infection, DTI）时，应及时进行活检进行冷冻切片或快速石蜡切片的快速病理检查，可以对特征性的感染灶如结核肉芽肿或真菌感染等予以及时诊断。

恶性肿瘤传播是器官移植中的严重不良事件^[132-133]。恶性肿瘤传播的风险发生在既往有恶性肿瘤史的供者，或在供者捐献以及获取时被诊断有恶性肿瘤者^[134]。就供肾活检的组织病理学评估而言，潜在的供者源性恶性肿瘤的诊断重心应在供肾获取之前，即通过供者临床病史的全面筛查尤其是其既往的肿瘤病史，以及供者体格检查、影像学检查和实验室检查予以筛查。对于既往有肿瘤病史的潜在供者，应依据其既往肿瘤诊断的病理学结论，详细了解其肿瘤类型、分级与分期；手术、化学药物治疗或放射治疗效果；规律复查随访的证据；无瘤时间及肿瘤复发记录；影像学检查和肿瘤标志物检测等。在获取时详细体格检查、或获取后对供肾大体检查中发现的疑似肿瘤占位病变，应立即进行活检及快速病理检查予以明确诊断，以判断是否为活动性恶性肿瘤及其肿瘤类型、肿瘤分期及分级，以评估供肾传播性肿瘤的风险。

欧盟对供者疾病传播给受者的风险多依据ALLIANCE-O风险评估^[135]，其基于疾病传播风险水平（risk level, RL）（该评估不涉及器官功能），对器官移植受者被传播疾病的风险将供者风险分为：不可接受风险（RL1）、可接受风险（RL2）、预料到的风险（RL3）、不可评估风险（RL4）4个等级。对于有活动性恶性肿瘤者即肿瘤风险为“不可接受风险者（PL1）”是绝对禁忌证，其它风险类别者，依据其病理结果对肿瘤传播风险与受者受益予以综合评估和决策。Sens等^[136]报道在7%的尸体供者器官获取中发现有未预知的肿瘤。Feng等^[137]报道供肾的肿瘤传播率为0.006%。Eccher等^[138]。报道最常见供肾传播的恶性肿瘤依次为：淋巴瘤（20.5%）、肾癌（17.9%）、黑色素瘤（17.1%）、非小细胞肺癌（5.6%）、包括小细胞肺癌在内的神经内分泌肿瘤（4.7%）和绒毛膜上皮癌（4.3%）。但仍缺乏获取时活检病理学研究的结果。针对供者传播肿瘤，虽然已经提出了一些国际指南及推荐意见，但均仅是基于不同时期、在不同供者管理策略下个例报道和少数系列病例研究^[139]，包括西班牙国家移植组织（Organización Nacional de Trasplantes, ONT）、美国联合器官分配网络（United Network for Organ Sharing, UNOS）及其器官获取与移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network, OPTN）、意大利国家移植中心（Centro Nazionale Trapianti, CNT）和Israel Penn国际移植肿瘤登记处（Israel Penn International Transplant Tumor Registry, IPITTR）在内的、国际权威移植分配和登记网路一致确定需要建立一项指南，以便在世界范围内对既往有恶性肿瘤的供者、捐献时新发现的恶性肿瘤予以明确定义，以及评估受者对该肿瘤供者器官的可接受风险。

临床问题19：遗体捐献供肾活检组织病理学评估的报告内容有哪些？

推荐意见26：遗体捐献供肾活检组织病理学评估的报告内容包括：供者简要信息；左侧或右侧供肾；活检方法；标本处理技术方案；急性病变和慢性病变及其程度。（推荐强度B，证据等级3a）

推荐意见说明：

2016Banff 标准提出“供肾病理共识”^[118]及其供肾活检组织病理学评估的病变量化评分内容及表格，建议依据此评估内容和表格予以报告（表9），以供OPO组织和移植医生参考。

表 9 遗体捐献供肾活检组织病理学评估内容及其病变量化评分报告表

（左肾、右肾分别报告）

临床问题20：亲属活体捐献供肾，是否需要进行活检组织病理学评估？活检方法是什么？

推荐意见27：建议对亲属活体供肾，在供脏修整时采取移植前活检或在移植术中采取零点活检，了解供肾质量和为移植术后并发症的诊断留取供肾基线标本（推荐强度B，证据等级3a）。

推荐意见说明：

亲属活体捐献供肾活检病理学观察中可见约53.4%供者存在轻度慢性病变^[140]。这些病变包括肾小球毛细血管袢系膜基质增多和肾小球硬化、小动脉硬化、间质纤维化和肾小管萎缩。其中初步的研究发现，间质纤维化、小动脉硬化和肾小球硬化与供者年龄、移植后eGFR和移植肾脏长期存活相关；而肾小管萎缩、肾小球毛细血管袢系膜基质增多，未见与移植术后肾脏功能有显著相关性。

四、移植肾脏活检病理学诊断

移植肾脏活检病理学诊断中的并发症类型，依据其病变的发病机制分为免疫学因素（又称抗原依赖性（antigen-dependent）因素所致病变和非免疫学因素（非抗原依赖性（antigen-independent）因素所致病变2大方面^[36,141]。免疫学因素所致的病变即排斥反应。通过活检病理学诊断可以将移植肾脏的排斥反应明确区分为TCMR和ABMR。非免疫因素中的病因及其致病机制复杂多样，因此病变众多，包括供肾的携带性病变、移植肾脏IRI、CNI的免疫抑制剂毒性损伤、移植肾脏感染、移植肾脏复发性/新发性肾病和移植肾脏肿瘤。由于许多并发症的临床表现类似、而且常常交替发生甚至同时并存，给临床诊断带来很大挑战。为此，在对移植肾脏功能的血生化检查、影像学检查和病原学检查等临床检查的基础上，及时进行移植肾脏活检及其病理学检查，是对这些并发症予以明确诊断与鉴别诊断的最佳方法。这一方面是得益于精确影像学引导和采用了更安全、快速的自动化穿刺活检器械，使得移植肾脏穿刺活检的安全性和穿刺成功率显著提高，穿刺活检已经成为移植肾脏并发症的最佳诊断手段；另一方面，随着病理组织学方法的提高，可以利用包括常规染色、免疫病理染色、电镜、原位杂交和分子生物学方法等在内的、多种病理学技术方法，对移植肾脏多种并发症予以明确诊断。因此，在肾脏移植中应充分利用活检及其病理学诊断，及时准确地对不同并发症予以明确诊断，以精准指导临床予以及时的、针对性的治疗。

临床问题21：移植肾脏排斥反应的病理类型是什么？

推荐意见28：在移植肾脏活检病理学诊断中，依据Banff标准，将移植肾脏排斥反应明确区分为T细胞介导性排斥反应和抗体介导性排斥反应2个类型；其中T细胞介导性排斥反应依据其病变分期分为急性T细胞介导性排斥反应和慢性活动性T细胞介导性排斥反应；抗体介导性排斥反应依据其病变分期区分为活动性抗体介导性排斥反应、慢性活动性抗体介导性排斥反应和慢性抗体介导性排斥反应。（推荐强度A，证据等级1b）

推荐意见说明：

既往“经典的排斥反应分类”是依据其发生时间、临床表现和病理学特征将排斥反应分为超急性排斥反应（hyperacute rejection, HAR）、加速性急性排斥反应（acclerated acute rejection, AAR）、急性排斥反应（acute rejection, AR）和慢性排斥反应（chronic rejection, CR）4个类型^[142-143]。这一分类无法明确区分排斥反应的细胞免疫和体液免疫致病机制，因此无法指导临床对排斥反应予以针对性的治疗。近年来，基于排斥反应的致病机制及其相应的组织病理学特征已经得以明确，进而依据其免疫损伤机制，提出了排斥反应新分类^{[14-15,104,143]}，即将排斥反应明确区分为：TCMR和ABMR2个类型（图4）。进而依据其免疫反应性炎症病变是表现为急性的渗出性炎症，或是慢性的增生性炎症的特征，进一步将TCMR分为急性TCMR（acute TCMR, aTCMR）和慢性活动性TCMR（chronic active TCMR, caTCMR）两个分期。

2005年Banff标准^[143-145]首次提出了移植肾脏抗体介导性排斥反应（ABMR）这一独立的并发症类别。基于对ABMR的致病机制及其相应病变认识的深入，2017年和2019年Banff标准^[15-16]对ABMR的诊断类别及其命名上做了更新，取消了“急性（acute）”的冠名，而采用“活动性（active）”这一命名，即“活动性抗体介导性排斥反应ABMR（active antibody-mediated rejection, aABMR）”。这样将ABMR依据其病变进展的不同阶段，明确划分为“活动性抗体介导性排斥反应（aABMR）、慢性活动性抗体介导性排斥反应（chronic active antibody-mediated rejection, caABMR）”和慢性（非活动性）抗体介导性排斥反应即慢性抗体介导性排斥反应（chronic inactive antibody-medaited rejection或chronic antibody-mediated rejection, cABMR）3个分期。

这一更新的目的更主要是面向临床，即提醒临床关注到ABMR的发生及其进展没有严格的时间界限，是一个持续进展的免疫损伤过程，可见于移植术后任何阶段，其明确诊断需要活检病理学观察，并结合临床DSA抗体检测予以综合诊断。aABMR和caABMR在治疗和预后上，均应密切结合活检病理学诊断及病变评分，予以早期发现、早期干预和积极治疗，预防其进展到终末的、不可逆转的慢性ABMR（cABMR）阶段。就2019年Banff标准中增加的慢性（非活动性）抗体介导性排斥反应类别即慢性ABMR（cABMR）而言，其病变已经进展到终末阶段，其活动性ABMR的病理学特征基本消失，仅遗留下广泛的慢性病变。

在Banff标准中，不仅明确区分了这两个排斥反应类型及其不同分期，而且对其相应的病变程度予以量化评分，明确地报告排斥反应病变类型、病变阶段及其病变程度，以便更好地指导临床治疗和协助判断预后。因此，推荐在移植肾脏活检病理学诊断中，对移植肾脏排斥反应采用明确的新分类和对病变予以明确的量化评分，而摒弃排斥反应机制不明、且病变程度不清的经典排斥反应分类。

图4 移植肾脏排斥反应的类别及其相应病变分期，注意在排斥反应的急性阶段，急性T细胞介导性排斥反应和活动性抗体介导性排斥反应有时可以合并存在即混合性排斥反应，且在慢性排斥反应的病变中往往也有两种排斥反应合并存在的病理学表现

临床问题22：急性T细胞介导性排斥反应的病理学特征是什么？

推荐意见29：移植肾脏活检中急性T细胞介导性排斥反应的病理学特征包括间质内单个核炎症细胞浸润、肾小管炎和动脉内膜炎病变；并推荐对这些病变依据Banff标准予以诊断并对其病变予以量化评分。（推荐强度A，证据等级1b）

推荐意见说明：

aTCMR是移植肾脏最常见的排斥反应类型。其主要的病理学特征包括：移植肾脏间质内不等数量的单个核细胞（mononuclear cell）浸润，进而可见浸润的炎症细胞损伤移植肾脏实质形成3个基本的病变，即移植肾脏组织间质炎症细胞浸润、肾小管炎和动脉内膜炎^[16,36]。

1. 移植肾脏的间质炎症

（1）定义：间质炎症（interstitial inflammation, 以字母“i”表示）是指移植肾脏皮质部位内、非纤维化/非瘢痕化区域内、以单个核细胞为主的、炎症细胞浸润，进而导致肾小管炎，是诊断急性T细胞介导性排斥反应（aTCMR）的依据之一^[16,36]。对于非瘢痕化区域内、结节状的单个核炎症细胞浸润，可以计入“i”病变的评分，但需要注意的是，在移植肾脏皮质的纤维化/瘢痕化区域内、肾被膜下区域、大的静脉和淋巴管外膜周围常见有炎症细胞浸润，其不能作为“i”病变判定的部位。如果在炎症细胞浸润中包含有>5%～10%的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞或浆细胞，则应在“i”病变上加上“*”号，即“i*”。

（2）病变程度及其量化评分：其病变程度/病变量化评分依据活检的移植肾脏皮质被炎症细胞浸润所累及的范围，分别为：

i0（无炎症细胞浸润），无或仅有零星的炎症细胞浸润（<10%的非纤维化肾脏实质）；

i1（轻度），炎症细胞浸润累及10%～25%的非纤维化肾脏实质；

i2（中度），炎症细胞浸润累及26%～50%的非纤维化肾脏实质；

i3（重度），炎症细胞浸润累及＞50%的非纤维化肾脏实质。

（3）鉴别诊断：主要的鉴别诊断包括：浸润的炎症细胞中混合有大量中性粒细胞[急性间质性肾炎或aABMR和局部梗死灶的边缘部位]、富于嗜酸性粒细胞的小管间质性炎症（过敏反应性药物因素所致）、富于浆细胞的小管间质性炎症（多瘤病毒肾病、EBV感染、CMV感染或腺病毒感染等）、炎性肉芽肿（细菌、病毒或真菌感染）、大量CD20+浆细胞及其EBER+的移植后淋巴组织异常增生（post-transplantation lymphoproliferative disorders, PTLD）。

2. 肾小管炎

（1）定义：肾小管炎（tubulitis, 以字母“t”表示）是指移植肾脏皮质部位内、炎症细胞浸润进入非萎缩的肾小管上皮层内，形成肾小管上皮层内不同数量/程度的炎症浸润及细胞损伤表现^[16,36]。如果肾小管炎中浸润的炎症细胞主要为单个核炎症细胞者，通常是aTCMR的诊断依据之一，即便其病变并非具有诊断的特异性。其机制是因为肾小管上皮细胞是表达移植抗原的主要部位，进而引发特异性的细胞免疫效应，形成肾小管上皮内CD8淋巴细胞、巨噬细胞或NK细胞的炎症浸润。肾小管炎的判定应避开萎缩的肾小管，萎缩肾小管是指因萎缩而管径较之正常管径<25%者，另肾小管上皮消失、肾小管基膜（TBM）增厚、皱缩和腺瘤样扩张的肾小管均不适于作为“t”评分的依据。

（2）病变程度及其量化评分：肾小管炎的判定需要移植肾脏皮质内、至少在两处局灶炎症细胞浸润中存在肾小管炎表现；并依据病变最重的一支肾小管为准，对其予以评分，分别为：

t0（无肾小管炎），肾小管上皮内无单个核炎症细胞浸润；

t1（轻度），局部1个肾小管横截面内（或10个肾小管上皮细胞内)有1～4个炎症细胞浸润；

t2（中度），局部的1个肾小管横截面内（或10个肾小管上皮细胞内)有5～10个炎症细胞浸润；

t3（重度），局部的1个肾小管横截面内（或10个肾小管上皮细胞内)有>10个炎症细胞浸润，或在肾皮质内的任意部位有至少2个区域内有肾小管基膜（TBM）破坏伴i2/i3和t2。

（3）鉴别诊断：其鉴别诊断主要包括药物、细菌或病毒感染或PTLD等多种因素所致的肾小管-间质性炎症中的肾小管炎改变。

3. 动脉内膜炎

（1）定义：动脉内膜炎（intimal arteritis/endarteritis, 以字母“v”表示）是指动脉血管内皮及内膜上出现了单个核炎症细胞浸润（包括淋巴细胞和单核细胞），严重者可以导致透壁性动脉炎甚至动脉管壁纤维素样坏死。其不仅是aTCMR的特征性病变，近来确认也可见于aABMR中^[16,36]。在aTCMR中出现时提示其排斥反应程度较重，往往为中度甚至在纤维素样坏死时为重度aTCMR所致。其发病机制为移植肾脏的动脉内皮细胞表达HLA抗原和内皮细胞抗原，被受者免疫系统识别而产生的细胞免疫和/或体液免疫损伤。是病理学上诊断急性TCMR或活动性ABMR，并与其它并发症相鉴别的关键病变。对于动脉内膜深部甚至中膜内单个核炎症细胞浸润者，要考虑其并非单纯的急性病变“v”，而可能是慢性活动性TCMR病变^[143]，要结合是否有内膜增生予以判断。对于活检移植肾脏组织内有肾实质出血或梗死者，在“v”病变上加“*”号即“v*”表示。

（2）病变程度及其量化评分：用于“v”评分的动脉，应为中膜至少含有2层平滑肌。在移植肾脏活检组织内仅1支动脉出现内膜炎时即可确立诊断。其病变程度及其量化评分依据活检移植肾脏组织内病变最重的一支动脉的病变程度为准，分别为：

v0，无动脉内膜炎；

v1（轻度），至少在1支小动脉的横断面见内膜上有轻～中度的动脉内膜炎；

v2（中度），至少在1支小动脉横断面见有明显的动脉内膜炎，伴内膜水肿增厚导致25%的管腔狭窄；

v3（重度），出现透壁性动脉炎和/或动脉管壁纤维素样坏死、中膜平滑肌坏死伴淋巴细胞浸润。

（3）鉴别诊断：在诊断动脉内膜炎时，应明确计数活检移植肾脏组织动脉数量以及其中多少支出现了动脉内膜炎改变。移植肾脏活检中的动脉内膜炎，不仅见于aTCMR，也可见于严重的、aABMR，因此需要借助两者的病理学特征，尤其是借助ABMR的特征以及完善其C4d染色和DSA检测予以明确鉴别，甚至明确是否是混合性排斥反应（mixed rejection）。在急性TCMR时，动脉内膜炎的出现，往往伴有显著的实质内炎症细胞浸润和肾小管炎。但近来已确定有单纯的动脉内膜炎即“孤立性血管炎病变（isolated v-lesion）”，其可以见于aTCMR、aABMR或混合性排斥反应。与移植肝或移植胰腺的病理学诊断不同，移植肾的“v”病变中未包括小静脉炎（venulitis），且其不能作为“v”评分的内容。

临床问题23：慢性活动性T细胞介导性排斥反应有哪些病理学特征？

推荐意见30：推荐移植肾脏活检中的慢性活动性T细胞介导性排斥反应的病理学特征包括：间质炎症细胞浸润及其肾小管炎病变、间质纤维化和肾小管萎缩（IF/TA）区域内的炎症细胞浸润（i-IF/TA）以及萎缩肾小管炎（t-IF/TA）病变和慢性移植物动脉血管病（CAV），以及包括非特异性的间质纤维化（ci）和肾小管萎缩（ct）病变。并依据Banff标准予以诊断并对其病变予以量化评分。（推荐强度A，证据等级1b）

推荐意见说明：

1. 移植肾脏实质内的总体炎症细胞浸润

（1）定义：肾脏实质内的总体炎症细胞浸润（total inflammation, 以“Ti”表示）是指移植肾脏活检组织、整体皮质内的炎症细胞浸润，不仅包括非纤维化区域即前述的“i”评分区域，也包括移植肾脏被膜下部位和肾脏皮质内纤维化/瘢痕化（IF/TA）区域，以区别于既往、仅仅观察非纤维化/瘢痕化区域内炎症细胞浸润。因为随着对慢性活动性TCMR认识的深入，明确移植肾脏活检组织IF/TA区域内的炎症细胞浸润及其肾小管炎，是由持续进展的、细胞免疫损伤或病毒感染等炎症因素所致纤维化的结果，需要予以重视并对其病变程度予以量化评分和对其致病机制予以进一步的鉴别诊断，以便指导临床及时干预治疗^[16,36]。

（2）病变程度及其量化评分：依据活检移植肾脏组织内的、总体炎性细胞浸润累及的范围，分别为：

Ti0（无），总体肾皮质实质内无炎性细胞浸润或炎症细胞浸润范围<10%；

Ti1（轻度），炎症细胞浸润范围累及肾实质10%～25%；

Ti2（中度），炎症细胞浸润范围累及肾实质26%～50%；

Ti3（重度），炎症细胞浸润范围累及肾实质＞50%。

（3）鉴别诊断：鉴别诊断中首先需要与IF/TA区域内无炎症细胞浸润，即非免疫因素所致的相应改变相鉴别。对于IF/TA区域内有显著炎症细胞浸润者，则需要考虑慢性活动性TCMR、慢性活动性ABMR或多瘤病毒感染等炎症因素，借助其相应的组织病理学特征、C4d染色、SV40T染色、受者DSA抗体检测、受者血和尿多瘤病毒检测等予以鉴别诊断。

2. 间质纤维化及肾小管萎缩区域内的炎症和间质纤维化及肾小管萎缩区域内的肾小管炎

（1）定义：肾脏皮质的间质纤维化及肾小管萎缩区域内的炎症（inflammation in the area of IF/TA, 以“i-IF/TA”表示）是指移植肾脏皮质内、纤维化/瘢痕化区域内存在的炎症细胞浸润。自Banff标准建立之初，对间质炎症细胞浸润的诊断及其量化评分仅限于皮质的非纤维化/非瘢痕化区域，但基于程序性活检（PB）的研究，在2015年Banff会议及其2017年发表的更新的Banff标准中^[14]，重新认识到了i-IF/TA在慢性活动性TCMR中的特定致病机制，因此对这一病变予以了重新定义，并在2017年和2019年Banff标准^[16,36]中将间质纤维化/瘢痕化区域内的炎症细胞浸润（i-IF/TA），即该区域内、轻度萎缩的肾小管上出现的肾小管炎，作为诊断caTCMR的病变依据。

肾脏皮质内的纤维化/瘢痕化及肾小管萎缩区域内的肾小管炎（tubulitis in areas of interstitial fibrosis and tubular atrophy, 以“t-IF/TA”表示）是指在肾脏皮质的纤维化/瘢痕区域内存在的、轻度萎缩的肾小管上皮内、有单个核炎症细胞浸润形成的肾小管炎。与“i-IF/TA”相结合，用于判断慢性活动性TCMR（caTCMR）。其致病机制是基于临床程序性活检的前瞻性研究和损伤基因表达谱的研究结果，而得以明确提示。移植肾脏皮质内、局部的IF/TA是由持续存在的、活动性细胞免疫损伤引发的炎症细胞浸润所致，且这一炎症依然在持续进展。其是与术后1年时移植肾脏功能以及移植肾脏长期存活预后有明确相关性的危险因素，i-IF/TA和t-IF/TA病变较之非纤维化及非肾小管萎缩区域内的炎症细胞浸润病变，更能预示移植肾脏的慢性失功。其致病机制很大程度上体现了移植肾脏处于低免疫抑制状态，需要予以及时的明确诊断、干预治疗和免疫抑制方案的调整，以预防其进展为终末的慢性纤维化阶段。同时需要注意，其诊断中需要排除病毒感染等其他因素所致的慢性间质-小管病变。

（2）i-IF/TA和t-IF/TA病变程度及其量化评分：i-IF/TA的病变程度及其量化评分是依据皮质内纤维化/瘢痕化区域内，炎症细胞浸润程度予以评分，必须≥2分才能考虑慢性活动性TCMR诊断中的IA级或IB级。其评分分别为：

i-IF/TA0（无），无炎症细胞浸润或<10%的肾皮质瘢痕区有炎症细胞浸润；

i-IF/TA1（轻度），10%～25%的肾皮质瘢痕区有炎症细胞浸润；

i-IF/TA2（中度），26%～50%的肾皮质瘢痕区有炎症细胞浸润；

i-IF/TA3（重度），＞50%的肾皮质瘢痕区有炎症细胞浸润。

t-IF/TA的病变程度及其量化评分是依据皮质内纤维化/瘢痕化以及肾小管萎缩区域内、轻度萎缩的肾小管上皮、炎症细胞浸润的程度予以评分，必须≥2分才能考虑慢性活动性TCMR诊断的IA级或IB级。其评分分别为：

t-IF/TA0（无轻度萎缩的肾小管炎），IF/TA内轻度萎缩的肾小管上皮内无单个核炎症细胞的浸润；

t-IF/TA1（轻度），IF/TA内1个轻度萎缩的肾小管横截面内（或10个肾小管上皮细胞内）有1～4个炎症细胞浸润；

t-IF/TA2（中度），IF/TA内的1个肾小管横截面内（或10个肾小管上皮细胞内）有5～10个炎症细胞浸润；

t-IFTA3（重度），IF/TA内的1个肾小管横截面内（或10个肾小管上皮细胞内）有>10个炎症细胞浸润。

（3）鉴别诊断：i-IF/TA及t-IF/TA的鉴别诊断主要是与其它因素所致的IF/TA相鉴别，这一点对病理学诊断而言是极具挑战的。需要注意与ABMR、多瘤病毒感染和多种非免疫因素所致的IF/TA相鉴别，借助其相应的组织病理学特征、C4d染色、SV40T染色、受者DSA抗体检测、受者血和尿多瘤病毒检测等予以鉴别诊断。

3. 慢性移植肾脏动脉血管病

（1）定义：动脉内膜纤维性增厚/慢性移植肾脏动脉血管病（chronic allograft vasculopathy, CAV, 以“cv”表示）是指移植肾脏的动脉（而非小动脉）由免疫因素（排斥反应）所致、反复的损伤及修复增生，导致动脉内膜增生、增厚及管腔狭窄甚至完全闭塞。内膜增厚显著者形成所谓“第二中膜”，而动脉内弹力膜相对完整，或仅有局部断裂。CAV导致移植肾脏实质持续缺血、纤维组织增生甚至广泛纤维化。排斥反应活动阶段，可见增厚的动脉内膜有单个核炎症细胞浸润、内皮细胞水肿或呈泡沫样细胞。目前已认识到CAV不仅是慢性活动性TCMR的特征性病变，而且也见于慢性活动性ABMR^[16,36]。

（2）病变程度及其量化评分：其病变程度及其量化评分依据内膜增厚导致动脉管腔狭窄或动脉截面丧失的程度，分别为：

cv0（无），动脉无慢性病变及内膜增厚；

cv1（轻度），动脉内膜纤维性增生及增厚导致管腔狭窄<25%；

cv2（中度），动脉内膜纤维性增生及增厚导致管腔狭窄26%～50%；

cv3（重度），动脉内膜纤维性增生及增厚导致管腔狭窄>50%。

（3）鉴别诊断：需要注意与严重高血压等非免疫因素所致的动脉内膜硬化及其纤维性增厚相鉴别，弹力纤维染色有助于鉴别诊断。严重高血压所致动脉内膜增厚者可见内弹力膜破坏，以及弹力纤维显著增生，而排斥反应所致移植肾脏CAV时，可见显著内膜纤维性增厚及内膜内炎症细胞浸润等细胞成分增多，但内弹力膜则相对完好。另也需注意与供肾中预存性/携带性动脉硬化及内膜增厚病变相鉴别。

4. 移植肾脏间质纤维化

（1）定义：移植肾脏间质纤维化（insterstitial fibrosis, 以“ci”表示）是指肾脏皮质内的间质出现纤维化改变。“ci”是导致移植肾脏慢性失功最常见、但缺乏特异性的改变。其致病机制是多方面的，包括免疫学因素和非免疫学因素。前者包括TCMR、ABMR；后者包括缺血损伤、严重的急性肾小管坏死、免疫抑制药物毒性损伤、多瘤病毒感染或梗阻性肾病等。最好借助PAS或PASM银染色予以观察。其常与肾小管萎缩合并存在。

（2）病变程度及其量化评分

其程度划分或病变评分依据活检移植肾脏皮质内间质纤维化的范围[16,36,143]，分别为：

ci0（无），肾间质纤维化区域占肾皮质实质＜5%；

ci1（轻度），肾间质纤维化区域占肾皮质实质6%～25%；

ci2（中度），肾间质纤维化区域占肾皮质实质26%～50%；

ci3（重度），肾间质纤维化区域占肾皮质实质＞50%（间质重度纤维化）。

（3）鉴别诊断

需要注意其缺乏病因学诊断的特异性，需要结合其他病变和相应的临床信息予以综合分析。尤其要注意当间质纤维化区域内存在单个核炎症细胞浸润，以及其中可见轻度萎缩的肾小管存在肾小管炎时，需要关注慢性活动性TCMR或多瘤病毒感染等因素，并结合相应的病理学特征和临床检测予以鉴别。肾组织间质内显著的条带状纤维化则提示CNI类免疫抑制剂的毒性损伤。

5. 肾小管萎缩

（1）定义：肾小管萎缩（tubular atropgy, 以“ct”表示）是指肾脏皮质内的肾小管萎缩，表现为肾小管直径缩小、肾小管上皮细胞数量减少和伴有肾小管基膜（TMB）增厚及皱缩。其病变缺乏病因学诊断的特异性，但“ct”与“ci”一起，是导致移植肾脏慢性失功的重要因素。导致“ct”病变的致病因素是多方面的，包括免疫学因素和非免疫学因素，前者包括TCMR、ABMR；后者包括缺血损伤、严重的急性肾小管坏死、免疫抑制药物毒性损伤、多瘤病毒感染或梗阻性肾病等。需要借助PAS或PASM银染色予以观察。其常与肾间质纤维化合并存在。

（2）病变程度及其量化评分

其病变程度及其病变量化评分依据活检移植肾脏皮质内萎缩肾小管比例^[16,36,143]，分别为：

ct0，无肾小管萎缩；

ct1（轻度），肾小管萎缩区域累及到肾皮质25%；

ct2（中度），肾小管萎缩区域累及到肾皮质实质26%～50%；

ct3（重度），肾小管萎缩区域累及到肾皮质实质＞50%。

（3）鉴别诊断

需要注意其病变缺乏病因诊断的特异性，可由任何致病机制的损伤进展所致，需要结合其他病变和相应的临床检查予以综合分析。尤其要注意当轻度萎缩的肾小管上皮内存在炎症细胞浸润所致萎缩肾小管炎时，需要关注慢性活动性T细胞介导性排斥反应或多瘤病毒感染等因素，并结合相应的病理学特征以及检测予以鉴别。

临床问题24：移植肾脏活动性抗体介导性排斥反应的病理学诊断原则是什么？

推荐意见31：推荐对活动性抗体介导性排斥反应的病理学诊断，遵循病理学观察与临床相关抗体检测密切结合的原则，并且依据移植肾脏活检组织中微血管炎和补体片段C4d的免疫病理染色予以诊断并依据Banff标准对病变予以量化评分（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

移植肾脏活动性抗体介导性排斥反应（aABMR）的诊断是综合诊断，包括活检组织病理学诊断、特异性组织标志物C4d的免疫病理染色和供者特异性抗体（DSA）检测3个方面^[14-15]。由于受者体内DSA水平的波动、DSA检测手段敏感性的差异和部分人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）的抗体（HLA抗体）以外的、非HLA抗体（non-HLA antibody）尚难以检测和部分ABMR病例的活检C4d染色呈阴性，因此在ABMR的诊断中，更需要牢牢把握住抗体对移植肾脏微血管内皮细胞损伤即微血管炎特征，也进一步突出了活检病理学诊断是ABMR诊断的核心。

ABMR损伤的主要靶部位为移植肾脏内广泛的、微血管床内皮细胞，导致微血管炎症（microvascular injury, MVI或microcirculation inflammation, MI）。MVI病变包括肾小球炎（g）和肾小管周毛细血管炎（ptc）2个方面。在移植肾脏活检病理学诊断中，应详细观察肾小球炎和肾小管周毛细血管炎并对病变程度予以评分，病变评分不仅有助于活动性ABMR的诊断，也有助于与TCMR、感染等所致的、轻微的微血管炎相鉴别。同时，必须对每一例移植肾脏的活检组织切片进行C4d免疫病理染色并予以评分，以印证微血管炎的发病机制和体现其活动性ABMR的病变程度。

1. 肾小球炎

（1）定义：肾小球炎（glomerulitis, 以字母“g”表示）也称急性肾小球炎或急性移植肾脏肾小球炎（acute glomerulitis/ acute transplant glomerulitis）。是指非硬化肾小球的毛细血管袢内出现了炎症细胞淤滞浸润，并导致肾小球内、1个或多个毛细血管袢因内皮细胞水肿和炎症细胞淤滞浸润，致管腔狭窄甚至阻塞^[94]。浸润的炎症细胞包括中性粒细胞、淋巴细胞和/或单核-巨噬细胞^[103]。肾小球炎的出现并不排除急性TCMR所致，但显著的肾小球炎往往是活动性ABMR所致MVI损伤的表现之一，尤其在出现中性粒细胞和巨噬细胞淤滞浸润时，需要结合肾小管周毛细血管炎（ptc），即移植肾脏整体的MVI表现建立活动性ABMR的诊断^[16,36]。

（2）病变程度及其量化评分：依据移植肾脏活检组织内被累及肾小球的数量予以评分，分别为：

g0，无肾小球炎；

g1（轻度），＜25%的肾小球有肾小球炎；

g2（中度），25%～75% 的肾小球有节段性和球性肾小球炎；

g3（重度），＞75%的肾小球有肾小球炎^[103]。

（3）鉴别诊断：鉴于移植肾脏活动性ABMR的损伤效应是动态、持续的过程，因此肾小球炎也可以见于慢性活动性ABMR及其TG中。另也可出现于活动性TCMR，或急性感染后肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎或狼疮性肾炎等肾小球病中，需要结合移植肾脏免疫荧光染色、C4d免疫病理染色、受者DSA抗体检测、多瘤病毒检测和电镜检查等予以鉴别。

2. 肾小管周毛细血管炎

（1）定义：ptc是指移植肾脏皮质内的肾小管周毛细血管腔内出现炎症细胞淤滞浸润。浸润的炎症细胞包括淋巴细胞、单核-巨噬细胞和/或中性粒细胞，提示移植肾脏内的活动性炎症。当肾小管周毛细血管管腔扩张以及炎症细胞淤滞增多、尤其是出现了中性粒细胞淤滞浸润和C4d阳性时，提示活动性ABMR，进而与肾小球炎（g）病变及其评分相结合以体现活动性ABMR的MVI损伤^[16,36]。病变判断是要避开急性间质性炎症、坏死或肾被膜下区域；PAS染色和PASM银染色有助于该病变的判断和评分；应以肾脏皮质内肾小管周毛细血管的横断面而非其长轴，作为判定其量化评分的依据，小静脉或肾脏髓质内毛细血管部位不能作为评分的依据。

（2）病变程度及其量化评分：病变程度的划分及其量化评分在2003年Banff会议提出。在2017年Banff标准^[14,16,143]中，依据活检移植肾脏皮质组织内出现肾小管周毛细血管炎的范围，并结合其最重的一支肾小管周毛细血管病变的程度予以评分。在肾小管周毛细血管内仅为单个核炎症细胞淤滞浸润时在“ptc”上标注“*”号即“ptc*”。肾小管周毛细血管炎的量化评分，分别为：

ptc0（无），＜10%的肾脏皮质ptc炎，ptc腔内仅1个或≤3个炎症细胞浸润；

ptc1（轻度），≥10%的肾脏皮质ptc管腔内至少有1个炎症细胞浸润，且明显ptc炎的管腔内有≤4个炎症细胞淤积浸润；

ptc2（中度），≥10%的肾脏皮质ptc管腔内至少有1个炎症细胞浸润，且最明显的ptc炎的管腔内有5～10个炎症细胞淤积浸润；

ptc3（重度），≥10%的肾脏皮质ptc管腔内至少有1个炎症细胞浸润，且最明显的ptc炎的管腔内＞10个炎症细胞淤积浸润。

（3）鉴别诊断：ptc的判定部位应避开移植肾脏被膜下以及纤维瘢痕区、皮质内坏死区和急性肾盂肾炎区域。在肾脏组织梗死、急性肾小管坏死、急性间质性肾炎、急性肾盂肾炎、急性TCMR时均也可出现ptc表现，需要借助C4d染色、电镜观察和受者DSA抗体检测予以鉴别。

3. 补体片段C4d的免疫病理染色

（1）定义：补体片段4d（complement component 4d, 简称C4d）是活动性ABMR重要的组织病理学标志物。是受者体内产生的DSA抗体与移植抗原结合后，主要通过补体的经典激活途径及少数情况下通过补体凝集素激活途径激活后，产生的C4b片段裂解为C4c和C4d，前者为可溶性，后者分子量较大并借助共价键与血管内皮细胞表面和基底膜结合，得以稳定保持数天至数周，可以为免疫病理染色所显示。Feucht等^[146-147]1993年最早报道C4d在移植肾脏毛细血管内皮细胞表面沉积并与移植肾脏失功相关，推荐可以作为ABMR的组织病理学诊断标志物。随后其染色方法经过多个移植中心改进并进一步确定了对ABMR诊断的临床意义。这一进展不仅迅速改变了长期以来，单纯以TCMR作为免疫损伤效应机制的片面观念，也改变了长期以来一直缺乏可视化的、特异性的诊断标志物，而使得ABMR的诊断停滞不前的局面。经大量的临床研究显示，DSA是导致ABMR的致病因素，而C4d则成为其诊断的重要标志物^[16,36]。移植肾脏活检组织中C4d的检测方法包括冰冻切片免疫荧光染色（IF）和石蜡切片免疫组化染色（IHC）两种方法。C4d染色对于ABMR的诊断是不可缺少的。有研究报道，如果未行C4d染色，约有25%的活动性ABMR病例难以诊断，其中15%的病例在病理学上仅表现为急性TCMR；另10%表现为肾小管上皮损伤。推荐必须对每一例移植肾脏活检组织实施C4d免疫病理染色。

（2）量化评分：C4d阳性结果的判断标准在2007年Banff会议予以提出^[148]。其诊断依据为，在5个高倍视野下的、非瘢痕化或梗死的移植肾脏皮质和/或髓质内、肾小管周毛细血管沿内皮环状的、细线样的C4d阳性着色。在免疫荧光染色中，其阳性阈值为≥2+，而在免疫组化染色（IHC）中C4d≥1则为阳性。依据其着色的肾小管周毛细血管的范围比例予以量化评分，分别为：

C4d0（无），无PTC阳性；

C4d1（轻微阳性），＞0但＜10%的PTC阳性；

C4d2（局灶性阳性），10%～50%的PTC阳性；

C4d3（弥漫性阳性），＞50%的PTCs阳性。

（3）鉴别诊断：C4d在正常肾脏组织肾小球毛细血管袢、小动脉、小静脉血管内皮表面和肾小管基膜部位呈微弱阳性。在部分肾脏自身免疫性疾病中，随着免疫复合物的沉积以及补体的激活，在肾小球毛细血管袢内皮可见C4d沉积，这些部位及其阳性表达不能判定为C4d阳性，尤其是当此时PTC为C4d阴性时。通常只有在移植肾脏的活动性ABMR时，在PTC上才会出现明显的、较为弥漫性C4d阳性沉积。

4. 动脉内膜炎：2013年Banff标准中明确提出将动脉内膜炎（v1或v2）纳入活动性ABMR的病理学诊断标准^[94]。虽然动脉内膜炎病变最初认为是严重急性TCMR病变，但研究发现其同样可见于活动性ABMR和混合性排斥反应中，且与aABMR的预后也有明确的相关性。

5. 急性血栓性微血管病：部分活动性ABMR尤其是严重者，形态学上可以出现急性TMA样改变。光镜下，见肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，伴袢腔内炎症细胞淤滞浸润，有时肿胀的内皮细胞填塞毛细血管腔；有时可见微血栓形成和系膜溶解。细小动脉内皮细胞肿胀、内膜不同程度粘液变性及增厚、细小动脉内可伴有血栓形成。电镜下，典型急性TMA可见肾小球毛细血管袢内皮细胞水肿肿胀和肾小球基底膜内疏松层弥漫性水肿增厚，致毛细血管内皮细胞下间隙增宽，毛细血管袢腔内可见破碎红细胞、纤维素和血小板成分。由于移植后能引起急性TMA样改变的因素众多，在考虑aABMR因素引起TMA病变时，要鉴别和排除能引起TMA样病变的其它因素。

临床问题25：移植肾脏活检中ptc内皮C4d阳性而缺乏排斥反应的病理学改变时如何诊断？

推荐意见32：建议对移植肾脏活检组织中ptc内皮C4d染色阳性而缺乏排斥反应病变者，诊断为C4d阳性而缺乏排斥反应的特征性病变（推荐强度B，证据等级3a）。

推荐意见说明：

“C4d阳性而缺乏排斥反应的特征性病变”这一独特类别的活检病理学特征为：C4d免疫病理染色呈管周毛细血管（ptc）阳性，但未见包括MVI在内的aABMR或caABMR的病理学改变，亦未见TCMR的病理学改变^[16,36]。其诊断标准包括3个方面：①肾小管周毛细血管（ptc）内皮C4d阳性（冷冻切片免疫荧光染色的阳性评分C4d2分或C4d3分，或者石蜡切片免疫组化染色的阳性评分C4d>0分）；②肾小球炎评分（g）为0分，肾小管周毛细血管炎评分（ptc）为0分，TG的病变评分（cg）为0分（建议有条件的情况下电镜观察），动脉内膜炎评分（v）为0分；无TMA，无肾小管周毛细血管基膜多层（PTCML），无急性肾小管坏死（无其它显著的原因所致）；③无1997年Banff标准中的IA级别急性TCMR或临界性变化。这一类别在肾脏移植中主要见于ABO血型不合肾脏移植，初步考虑为“免疫适应”因素所致，但其致病机制和临床意义仍未明确。

临床问题26：移植肾脏活检组织中具备抗体介导性排斥反应特征性MVI病变，而DSA检测呈阴性者，可否诊断为抗体介导性排斥反应？

推荐意见33：建议对移植肾脏活检组织中具备抗体介导性排斥反应特征性MVI病变、而DSA检测阴性者，病理学上诊断为抗体介导性排斥反应；同时建议临床监测DSA抗体水平并进行非HLA抗体检测。（推荐强度B，证据等级3a）

推荐意见说明：

在ABMR的诊断中必须重视和加强对DSA抗体的研究和监测，在监测HLA抗体的同时也需要高度关注非HLA抗体^[149-151]。同时也需要注意基于不同抗体的类型及其与移植肾脏血管内皮结合力的差异、免疫抑制方案、受者免疫功能状态等因素所致抗体滴度水平的波动，可以使得并非所有DSA抗体均与移植肾脏活检病理及其临床表现平行出现^[152]。因此在移植肾脏活检中、具备了包括肾小球炎（g）、肾小管周毛细血管炎（ptc）在内的MVI的病理学特征、C4d染色呈阳性（C4d+）或阴性（C4d-），而DSA检测呈阴性时，亦可从活检病理学上诊断ABMR，但需要与临床及时和充分沟通，建议临床监测HLA抗体和非HLA抗体及其滴度水平变化，并可参考其内皮损伤基因转录检测予以印证。

临床问题27：C4d阴性抗体介导性排斥反应的病理学特征是什么？

推荐意见34：C4d阴性抗体介导性排斥反应的病理学特征包括：具备抗体介导性排斥反应特征性的微血管炎（MVI）病变而C4d染色呈阴性，但DSA检测呈阳性，且其内皮损伤基因转录的检测表达增高（推荐强度A，证据等级1b）。

推荐意见说明：

C4d阴性抗体介导性排斥反应（C4d negative antibody-mediated rejection）的定义为：移植肾脏活检组织内具备了包括肾小球炎（g）和肾小管周毛细血管炎（ptc）在内的微血管炎（MVI）的病理学特征，即具备了中度的微血管炎（MVI=g+ptc≥2）以及内皮损伤基因转录表达的检测呈显著增高，即提示“目前或近期抗体与血管内皮细胞反应及损伤”的证据，但C4d染色呈阴性，即可诊断C4d阴性ABMR。其诊断标准^{[16,36,153-154]}为出现了肾小管周毛细血管炎和肾小球炎，其中必须具备肾小球炎的评分g1，g+ptc合计≥2分^[16,36]甚至出现TMA样病变，内皮损伤基因转录水平显著增高，并能检测出DSA抗体。

可见，并非所有ABMR均伴有C4d染色阳性。虽然C4d染色是ABMR诊断中不可缺少的，但不能将C4d阳性作为ABMR诊断的必备条件。对诊断ABMR更具特异性的依据，是受者DSA等抗体对移植肾脏血管内皮细胞损伤的证据，包括MVI病变和分子病理中抗体对内皮细胞损伤所致的损伤转录增高的证据，或者电镜中内皮细胞损伤的证据），因此在2013年Banff标准中，确立了C4d阴性抗体介导性排斥反应这一类别[94]。可见C4d阴性的情况下，移植肾脏包括肾小球炎（g）和ptc在内的MVI病变，是病理学上诊断ABMR的重要特征性病变^[154-155]。这一ABMR诊断类别的出现，改变了既往单一依赖C4d染色结果的片面观念，进而需要获得移植肾脏新近的、微血管内皮细胞免疫损伤的证据。同时，这里也加强了电镜在诊断中的权重，明确规定对于预致敏受者、移植术后检测出DSA者、既往活检中C4d染色阳性者和具有MVI者均须进行电镜诊断^[156-163]。

临床问题28：慢性活动性抗体介导性排斥反应的病理学特征是什么？

推荐意见35：慢性活动性抗体介导性排斥反应的病理学特征包括活动性抗体介导性排斥反应的病理学特征，同时可见TG、PTCML和/或CAV的特征性慢性病变（推荐强度A，证据等级1b）。

推荐意见说明：

这一类型，一方面是指活动性ABMR对微血管内皮损伤仍持续存在，另一方面已逐渐出现了特征性的慢性病变，即TG、PTCML甚至CAV。为便于临床医生理解，2019年Banff标准[16,36]中建议对这一病理类型的诊断报告模式为：慢性活动性ABMR：具有ABMR的活动性病变和具有ABMR的慢性病变；并准确提供活动性病变和慢性病变的量化评分（包括g，ptc，cg，PTCML和C4d染色），以向临床医生准确提供其病变所处阶段及其病变程度。

1. 慢性移植肾脏肾小球病

（1）定义：慢性移植肾脏肾小球病（TG, 以“cg”表示）。是指移植肾脏肾小球毛细血管袢的基底膜增厚及双轨征或多层化改变。其发病机制为活动性ABMR损伤持续存在，并且已经对微血管造成了慢性损伤病变，因此也常常被视为是诊断慢性活动性ABMR或慢性ABMR的、重要病理学特征之一。肾小球毛细血管袢的基底膜双轨征，是诊断ABMR所致TG相对特征性的病变^[16,36]。推荐在PAS染色和PASM六胺银染色中予以观察和判断；也推荐在移植肾脏活检尤其是“cg”的诊断中，采用电镜予以超微病理诊断，以便对基底膜双轨征（cg）和PTCML病变予以精确诊断和对病变程度予以准确的量化评分。当“cg”评分>1（包括cg1a和cg1b）时，即可诊断TG。

（2）病变程度及其量化评分：其病变程度及其量化评分依据在非硬化的、病变最重的肾小球中、出现毛细血管袢基底膜双轨征的比例，分别为：

cg0（无），无或仅有<10%外周袢的毛细血管基底膜双轨征；

cg1（轻度），分为cg1a和cg1b；

cg1a：光镜下未见肾小球基底膜双轨征，但电镜下可见≥3个肾小球基底膜有不完整的双轨征出现；

cg1b：光镜下病变最重的肾小球中出现1%～25%的毛细血管袢呈双轨征；

cg2（中度），光镜下病变最重的肾小球中出现26%～50%的毛细血管袢呈双轨征；

cg3（重度），光镜下病变最重的肾小球中＞50%的毛细血管袢呈双轨征。

（3）鉴别诊断：鉴别诊断需要排除膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）等免疫复合物性肾小球肾炎、TMA或HUS、慢性CNI类免疫抑制剂毒性损伤、严重高血压等所致慢性肾小球病变或丙型肝炎所致肾小球病。鉴别诊断需要通过对光镜下ABMR微血管炎病变、免疫荧光染色、C4d染色、电镜观察和受者DSA抗体检测予以综合分析。电镜在慢性活动性ABMR的慢性肾小球病变（cg）诊断中具有独特作用，推荐对预致敏受者、检测到DSA的受者、既往活检中C4d染色阳性受者、术后6月后指征性活检受者和移植后出现蛋白尿的受者的活检中，均予以电镜检查。

2. 肾小管周毛细血管基膜多层

（1）定义：PTCML是指肾小管周毛细血管的基膜，由正常单层在持续反复ABMR损伤后增生为多层。其出现强烈提示ABMR损伤，是诊断慢性活动性ABMR或慢性ABMR、并与其它慢性病变相鉴别的重要形态学依据之一。这一诊断必须借助电镜的超微病理诊断。Banff 2013年移植病理学会议明确必须通过电镜观察PTCML，以诊断慢性活动性ABMR或慢性ABMR^[94]。其诊断标准为，在移植肾脏活检组织的电镜切片中，观察移植肾脏皮质内15～20支肾小管周毛细血管（PTC），并依据其中病变最显著的部位建立诊断，要求1支肾小管周毛细血管的基膜达到≥7层和临近的2支或更多的肾小管周毛细血管基膜层数≥5层^[16,36]。

（2）鉴别诊断：虽然有学者报道PTCML也可见于急性感染后肾小球肾炎（acute post-infectious glomerulonephritis, APIGN）、狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）、环孢素肾毒性和尿路梗阻性肾脏病等非ABMR损伤病变中，但非ABMR病变的基膜多层通常<2～3层且出现几率不足1%，进一步深刻体现出移植肾脏微血管床是ABMR免疫损伤的主要靶部位。

3. 慢性移植肾脏动脉血管病

即与慢性活动性TCMR一样，移植肾脏慢性活动性ABMR时也可形成慢性移植肾脏动脉血管病（CAV）。

临床问题29：慢性抗体介导性排斥反应的病理学特征是什么？

推荐意见36：慢性抗体介导性排斥反应的病理特征包括：移植肾脏显著的慢性移植肾脏肾小球病（TG）和肾小管周毛细血管基膜多层（PTCML）的慢性病变，而活动性病变基本消失；且既往经活检证实存在抗体介导性排斥反应或者既往检测到DSA抗体者，可诊断为慢性抗体介导性排斥反应。（推荐强度A，证据等级1b）

推荐意见说明：

慢性抗体介导性排斥反应（cABMR）又称为慢性（非活动性）抗体介导性排斥反应（chronic inactive ABMR），是2019年Banff标准中确立的一个ABMR的新类别^[16,36]。其诊断标准为：先前经活检诊断为ABMR或经检测证实有DSA抗体者，而目前移植肾脏活检中已经为显著的慢性病变（包括cg>0分和/或PTCML1分），并且无新近的、内皮细胞损伤即活动性ABMR的病理学证据（无g+ptc>1和/或C4d阳性）。这一类别体现ABMR已进入慢性病变阶段甚至终末阶段。结合Wiebe等^[164]提出的、DSA引发的ABMR导致移植肾脏慢性失功的4阶段模式，显而易见，应在aABMR或caABMR阶段，及时活检以明确诊断ABMR并及时采取针对性的干预治疗，预防其进展到cABMR这一终末阶段。

临床问题30：电镜在抗体介导性排斥反应诊断中的重要作用是什么？

推荐意见37：推荐对肾脏移植术后3个月的指征性活检、肾脏移植术后6个月的监视性活检的受者；预致敏受者、移植术后检测到DSA的受者、既往移植肾脏活检中检测到C4d阳性以及微血管炎的受者、术后出现蛋白尿的受者，在移植肾脏活检中均进行电镜超微病理诊断。借助电镜观察MVI病变TG和PTCML病变，并与C4d染色、DSA检测密切结合，以诊断抗体介导性排斥反应。（推荐强度B，证据等级2a）

推荐意见说明：

电镜在对移植肾脏的超微病理观察中，可见以肾小球毛细血管袢内皮细胞肿胀和内皮下间隙增宽为特征的MVI损伤，这些改变与后续逐渐形成的、慢性ABMR的肾小球基底膜双轨征密切相关，因此认为这种改变是早期ABMR的表现。这些超微病理特征提示活动性ABMR并需要临床给予及时干预。经过2003年Banff会议的研讨，在2005年Banff标准中首次提出建议对移植肾脏的活检进行电镜观察^{[143,165-166]}，以及关注到TG与PTCML协同发生并密切相关。2009年Banff会议已开始建议，对移植肾脏活检均应进行电镜诊断，尤其对疑为ABMR者应尽早活检并予以电镜诊断^[166-167]。2013年Banff会议提倡有条件的移植中心，应采用电镜对光镜下无法确认的、早期TG进行诊断，并明确规定对预致敏受者、移植术后检测到DSA的受者、既往活检中C4d染色阳性者和具有MVI者均须进行电镜诊断^{[158-163,166]}。既往肾小球病变的cg评分单纯依靠光镜下的诊断，2013年Banff会议强调了电镜观察的重要性，建议在条件许可的情况下，将电镜检查列入常规移植肾脏活检病理诊断内容中，尤其是DSA阳性受者，应在肾脏移植后3个月或6个月时进行活检^[166,168]，以便早期诊断TG并及时给予干预治疗。2015年Banff会议成立了Banff电镜工作组（electron microscopy Banff Working Group, EM-BWG）^[168]。在2019年Banff移植病理学会议上，EM-BWG制定了电镜标本取样及电镜对cg1a和PTCML诊断的详细指南^[16]，建议所有的移植肾脏活检尽可能做电镜取材，特别是怀疑存在肾小球疾病的活检；EM-BWG也建议对光镜和电镜下的肾小球病变诊断和病变描述术语中尽可能使用在自体肾脏病理上形成共识的特定术语（表10）^[16,166,168]。

表 10 Banff 2019标准对移植肾活检中电镜检查的指南建议

推荐以下情况进行超微结构检查：

临床问题31：移植肾脏临界性变化的鉴别诊断是什么？

推荐意见38：依据Banff标准诊断移植肾脏的临界性变化时，应注意结合临床检查与多瘤病毒感染、抗体介导性排斥反应或肾小球疾病等因素所致的间质-小管炎症相鉴别（推荐强度B，证据等级3a）。

推进意见说明：

临界性变化（borderline change, BLC）是指移植肾脏活检组织内轻度的间质-小管炎症。2019年Banff标准^[16]中的诊断标准为：①肾脏皮质非硬化区域内、轻微的间质炎症细胞浸润（i1）伴有肾小管炎（t1，t2或t3）；或者轻度肾小管炎（t1）伴中度至重度间质炎症细胞浸润（i2或i3），即最基本的诊断标准为至少有i1，t1；②无动脉内膜炎或透壁性动脉炎（v0）。BLC仍缺乏明确的临床意义，其首先考虑轻微的、急性TCMR，包括亚临床排斥反应因素所致的轻度的间质-小管炎症；但也必须注意鉴别多瘤病毒感染因素或活动性ABMR因素，甚至复发性/新发性肾病因素伴发的肾间质-小管炎症，需要结合活检组织病理学观察和相应的临床检查予以鉴别^[16-17,36]。

临床问题32：活检病理学诊断在移植肾脏外科并发症诊断中的作用是什么？

推荐意见39：移植肾脏外科并发症主要依据影像学检查予以明确诊断，移植肾脏活检病理学诊断可作为与其它并发症的鉴别诊断方法（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

移植肾脏常见的外科并发症主要为移植肾脏血管、输尿管并发症及其肾周病变。血管病变包括移植肾动脉血栓形成或栓塞、移植肾静脉血栓或移植肾动脉狭窄。输尿管病变包括移植肾脏输尿管狭窄、返流性肾病、尿漏等，移植肾周病变如淋巴囊肿等。外科并发症的病理表现并不具有特异性，主要依据影像学检查以明确诊断^[169-170]。

1. 移植肾脏动脉血栓形成或栓塞

通常发生在术后30d内，晚期可继发移植肾静脉血栓。其大体表现为移植肾脏呈灰白色缺血及梗死外观。其发生与吻合技术欠佳、多支动脉、血液高凝状态、外部血肿或淋巴囊肿压迫等有关。镜下可见动脉内血栓形成或栓塞。血栓以血小板和纤维素为主要成分，导致管腔闭塞及肾实质凝固性坏死。肾小球血管袢塌陷及开放不良，肾小管上皮细胞坏死及上皮细胞脱落，间质内无明显炎症细胞浸润，管周毛细血管内可见少数中性粒细胞浸润。肾内局部的动脉血栓形成时，可见其梗死区域与正常肾脏组织交接部位以中性粒细胞浸润为主的反应性炎症。其鉴别诊断包括与严重急性ABMR或TMA相鉴别。前者有微血管炎病变、C4d染色阳性和DSA检测阳性，但通常没有大的动脉分支内血栓。TMA时一般累及小动脉或细微动脉，表现为细微动脉内膜粘液性水肿、管腔狭窄和管壁纤维素样坏死，一般无明显中性粒细胞浸润。

2. 移植肾脏静脉血栓形成

移植肾脏静脉血栓形成时，肾脏大体上可见体积增大、肿胀呈紫红或紫黑色，可扪及移植肾脏静脉内条索状物，剖开静脉可见腔内有血栓。晚期则合并移植肾动脉血栓形成。活检病理学诊断的价值很有限。可见静脉及小静脉、肾小球内血栓，肾小球及管周毛细血管扩张及淤血，其内中性粒细胞稀疏聚集，间质有明显水肿和局灶性出血，伴有急性肾小管损伤。广泛的静脉血栓可继发移植肾小动脉血栓形成及肾实质出血性坏死。移植肾静脉血栓的病理鉴别诊断包括TMA、移植肾动脉血栓栓塞或移植肾积水，TMA往往不会累及静脉或小静脉；动脉血栓表现为梗死；移植肾积水则常表现为远曲小管和集合管节段性的扩张。

3. 移植肾脏动脉狭窄

移植肾脏动脉狭窄的病因包括：供肾为多支血管、异位血管、血管吻合技术缺陷、双肾整块移植、吻合口处动脉夹层或内膜活瓣，动脉血管扭曲、成角、外在血肿或尿性囊肿压迫等。狭窄通常发生在吻合口或附近，移植肾脏与髂外动脉吻合中更常见。活检病理改变无特异性，包括肾小球毛细血管袢缺血皱缩、肾小管管腔缩小导致肾小管有聚集倾向，但移植肾动脉狭窄导致的肾小管基底膜增厚不明显，其间质纤维化程度呈轻度，与平常常见的肾小管萎缩表现有所不同。如果为急性或间歇性狭窄，可出现急性肾小管损伤。其明确诊断依赖影像学检查。其鉴别诊断包括出现急性肾小管损伤时，需与CNI类抑制剂毒性相鉴别，后者表现为肾小管近曲小管的上皮细胞细小等大空泡变性，慢性CNI病变可见细微动脉管壁中层或外膜层结节状透明样变。输尿管梗阻者，活检中可见集合管和淋巴管扩张，Tamm-Horsfall蛋白渗入间质。

4. 移植肾脏输尿管梗阻或积水

病理表现无特异性，主要为间质炎症和小管损伤。肾小球呈局灶节段性或球性硬化，其余肾小球、肾小管代偿性肥大；肾小管萎缩呈甲状腺化并有扩张的集合管；间质纤维化，特别是在肾小管破裂区域，合并有节段性或弥漫性瘢痕间质炎症、纤维化、萎缩。

临床问题33：移植肾脏中预存性病变的意义是什么？

推荐意见40：通过观察移植肾脏中预存性病变，可以协助移植术后并发症的诊断及鉴别诊断，推荐在移植肾脏活检中对遗体捐献供肾或亲属活体供肾的预存病变进行评估（推荐强度B，证据等级3a）。

推荐意见说明：

供肾预存性病变（pre-existing disease）又称为携带性病变。是指遗体捐献供肾或亲属活体供肾在移植前已经存在的病变。这一概念随着ECD供肾的使用和供肾活检比例的提高逐渐受到关注。其包括供者全身系统性疾病累及肾脏或者肾脏原发性疾病。前者主要是高血压肾病和/或糖尿病肾病导致供肾小动脉硬化及肾小球硬化；后者为各种类型的肾小球肾炎、感染或肿瘤病变。移植肾脏预存性病变的诊断，主要依靠供肾移植前活检或移植术中零点活检。虽然目前尚未形成供肾活检及其病理学诊断的共识，但推荐参考移植肾脏活检Banff标准和自体肾病的活检病理学诊断标准^[16,36]。对于未能进行移植前活检或零点活检的供肾，术后活检的病理学诊断则难以明确是否为预存性病变。

临床问题34：移植肾脏缺血/再灌注损伤的病理特征是什么？

推荐意见41：移植肾脏缺血/再灌注损伤的病理特征包括近端肾小管上皮细胞刷状缘消失，部分病例表现为细胞低平、或表现为细胞明显水变性、肿胀致细胞大小及高矮不一、部分细胞核消失，严重者可见近端肾小管上皮细胞坏死、崩解脱落于管腔内呈颗粒管型、肾小管基膜裸露（推荐强度B，证据等级3a）。

推荐意见说明：

移植肾脏在获取时血供中断以及在冷保存及运送过程中，始终处于缺血、缺氧状态，肾脏组织细胞发生缺血、缺氧损伤。表现为细胞代谢功能紊乱、正常结构消失、细胞凋亡甚至坏死。在此基础上，随着移植手术中血管吻合及血供恢复，血液再灌注进入肾脏导致组织中大量氧自由基形成、血液内中性粒细胞、多种炎症因子、趋化因子等进入移植肾脏内进一步加重缺血损伤，导致移植肾脏实质细胞广泛水变性甚至坏死，即移植肾脏的IRI。IRI是肾脏移植手术过程中不可避免的，是导致移植肾脏原发性无功能（primary non-function, PNF）或DGF甚至慢性移植肾功能障碍的重要因素^[36]。

病理表现轻者，镜下仅表现为近端肾小管上皮细胞刷状缘消失、肾小管上皮细胞明显水变性、肿胀和细胞大小及高矮不一和少数细胞核消失，严重者可见肾小管上皮细胞坏死甚至细胞崩解脱落于肾小管管腔内、呈明显的颗粒管型，肾小管基膜裸露，部分病例表现为肾小球上皮低平。

其鉴别诊断需注意除IRI引起ATN导致移植肾脏PNF或DGF以外，严重活动性ABMR、肾脏梗死或严重的免疫抑制剂毒性损伤等均可导致急性肾小管损伤，需要通过临床检查、影像学检查和活检予以鉴别诊断。

临床问题35：移植肾脏CNI类免疫抑制剂毒性损伤的病理特征是什么？

推荐意见42：CNI类免疫抑制剂的急性毒性损伤特征包括肾小管上皮细胞胞浆内细小等大的空泡变；CNI类免疫抑制剂的慢性毒性损伤主要特征包括细微动脉管壁结节样透明样变、肾小球缺血改变和肾脏组织间质呈条带状纤维化。（推荐强度A，证据等级1b）

推荐意见说明：

CNI类免疫抑制剂包括环孢素（ciclosporin, CsA）和他克莫司（tacrolimus, FK506）。CNI类免疫抑制剂毒性损伤分为急性和慢性毒性损伤2种类型。其毒性损伤的诊断除了病理学检查外，必须结合临床免疫抑制剂剂量及其血药物浓度水平检测予以综合诊断。对于部分疑难病例，需要在经活检排除急性排斥反应等因素后，通过降低免疫抑制剂剂量的诊断性治疗后予以明确。

1. CNI类免疫抑制剂的急性毒性损伤

CNI类免疫抑制剂的显著急性毒性损伤时，表现为肾小管尤其是近曲小管直部上皮细胞胞浆内出现细小、大小均匀的空泡。电镜显示主要为大量扩张的线粒体结构。其鉴别诊断包括大量应用利尿药即渗透性利尿所致的、类似的肾小管上皮细胞内空泡变，必要时需停用利尿药、减少免疫抑制剂剂量或转换其它类型免疫抑制剂后再次活检观察。部分病例可见肾小球入球微动脉管壁平滑肌细胞空泡变。

2. CNI类免疫抑制剂的慢性毒性损伤

CNI类免疫抑制剂的慢性毒性损伤的特征为肾小球入球微动脉等细微动脉管壁结节样透明样变^[16,36]甚至管腔阻塞、肾组织间质条带状纤维化甚至弥漫性纤维化，肾小球因持续缺血而呈毛细血管袢皱缩甚至肾小球硬化。

临床问题36：移植肾脏多瘤病毒肾病的病理学特征是什么？

推荐意见43：移植肾脏多瘤病毒肾病的病理学特征包括：受感染的肾小管上皮细胞核显著增大、深染，核内出现无定形、嗜碱性、毛玻璃样病毒包涵体；肾小球壁层上皮细胞、足细胞和移行上皮细胞中都可观察到多瘤病毒SV40T组化染色阳性细胞核；电镜下可见肾小管上皮细胞核或胞浆中有密集呈晶格状整齐排列或分散排列的、直径40～50nm的病毒颗粒（推荐强度A，证据等级1b）。

推荐意见说明：

移植肾脏多瘤病毒肾病大多数是由BK多瘤病毒（BK Polyomavirus, BKPyV）感染导致的。多瘤病毒感染由髓质区肾小管向皮质区扩展，晚期可扩展至肾小球壁层上皮细胞甚至足细胞。病变通常从轻微的、局部的发展到严重的、广泛的小管间质炎症性损伤，最后进展至肾小管萎缩和间质纤维化，导致移植肾脏失功^[171]。其特征性的病理学表现包括受感染的肾小管上皮细胞核显著增大、深染，核内出现无定形、嗜碱性、毛玻璃样病毒包涵体，感染的肾小管上皮细胞常坏死脱落入管腔内。肾脏间质可见单个核细胞或混合有中性粒细胞的炎症细胞浸润及肾小管炎。主要特征也可因病程进展和治疗方案而发生变化。电镜下可见肾小管上皮细胞中密集呈晶格状整齐排列的、或分散存在的直径40～50nm的病毒颗粒，多分布于核内，也可存在胞质中。多瘤病毒SV40T组化染色可见肾小管上皮细胞、肾小球壁层上皮细胞、足细胞和移行上皮细胞的胞核呈阳性^[172-174]。

在尿沉渣细胞学涂片光学显微镜观察下，可见多瘤病毒感染的、脱落的尿路上皮细胞和肾小管上皮细胞，其中有嗜碱性核内包涵体的细胞被称为“诱饵细胞”（decoy细胞）^[171]。检验decoy细胞可作为多瘤病毒感染早期或治疗后的一种筛查方法，具有高阴性预测值。

临床问题37：移植肾脏多瘤病毒肾病（PyVN）的分期及其临床意义如何？

推荐意见44：推荐在移植肾脏活检病理学诊断的多瘤病毒肾病分期中，同时采用AST-IDCOP2013的分期标准和Banff多瘤病毒肾病工作组的分期标准，对多瘤病毒肾病予以分期，供临床诊断和治疗中参考。两项分期与移植肾脏慢性失功和预后均显著相关。（推荐强度B，证据等级2b）

推荐意见说明：

对多瘤病毒肾病（PyVN）及时予以活检病理学诊断，并对其病变予以标准化的分期，是诊治及判断预后的关键。多瘤病毒肾病（PyVN）目前主要有两种分期方法可以采用。一种是AST-IDCOP 2013分期，推荐根据炎症细胞浸润和肾小管萎缩及间质纤维化（IF/TA）的程度，将PyVN分为A、B1、B2、B3和C五期（表11）。包括：A期（急性肾小管损伤）、B期（间质性肾炎）和C期（广泛间质纤维化）；其中B期又可按照炎症细胞浸润及损伤程度分为B1期（病变范围≤25%）、B2期（病变范围26%～50%）、B3期（病变范围＞50%）^[175]。有研究发现该分期与移植肾脏失功显著相关^[176-177]。另一种是Banff 2017分期（表12），主要根据多瘤病毒载量的半定量评分（PyVL）和间质纤维化评分（ci）进行形态学分期，将PyVN分为1、2、3期。两项评分均与移植肾脏预后独立相关^[178]。AST分期和Banff分期中，都显示移植肾脏纤维化是一个重要的预后因素。目前仍缺少关于两种分期相关性的比较研究。因此，通常建议将两种分期方法结合起来，以获得更全面的预后信息进而指导临床决策，并且可以实现不同医疗中心之间的比较。

表 11 移植肾脏多瘤病毒肾病（PyVN）AST-IDCOP组织学分期及预后情况表

表 12 移植肾脏多瘤病毒肾病（PyVN）的Banff组织学分期

注：PyVL：肾内多瘤病毒载量水平，由整个活检组织（皮质和髓质）中小管的总比例定义，光镜下至少有一个上皮细胞含有病毒包涵体或免疫组化阳性。评分为0分（无），1分（轻度，阳性细胞占比≤1%），2分（中度，阳性细胞占比在1～10%），3分（重度，阳性细胞占比≥10%）。

ci：皮质间质纤维化，评分为0分（轻微，≤5%），1分（轻度6～25%），2分（中度，26～50%），3分（重度，>50%）。不应对包膜下皮质进行评分。

临床问题38：移植肾脏穿刺活检诊断多瘤病毒肾病（PyVN）的注意事项有哪些？

推荐意见45：推荐对于临床怀疑的早期病例，活检取材至少要有2条活检组织标本，其中一条应深达髓质；推荐使用免疫组化染色（针对SV40 LTag的抗体，PAb416）确诊PyVN；病毒学特异性检测确定为BKPyV感染而非JCPyV感染，或针对BKPyV基因组原位杂交阳性，方可诊断为BKPyVN。（推荐强度A，证据等级1b）

推荐意见46：建议结合移植肾脏相关功能指标、病毒学数据、临床治疗经过及先前活检的结果对本次病理表现进行诊断和解释（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

一项研究显示，对BKPyV DNA血症受者同时穿刺的多条肾脏组织进行SV40 LTag免疫组化染色，约30%的受者出现免疫组化染色结果不一致，即同时具有阳性和阴性的组织条^[176]。另一项研究显示，约10～30%的持续性BKPyV DNA血症受者出现肾脏活检组织假阴性，可能的原因包括BKPyV在肾脏中呈局灶性分布、早期病变时未获取到肾脏髓质甚至深部髓质的病变组织，必要时可考虑重复活检以进一步明确。

使用针对SV40 LTag的免疫组化染色（PAb 416）对证实PyVN十分重要。免疫组化染色的阳性结果解读时应注意：①不同实验室的免疫组化染色结果可能差异很大，但对于定性诊断并无影响；②细胞病理改变不明显、无病毒包涵体的早期感染，或经治疗后缓解的病例中也可出现阳性结果；③间质炎症细胞浸润灶的临近肾小管不一定存在病毒感染^[179-182]；④当肾小管炎与肾小管腔内炎症细胞同时存在时，肾小管炎的程度可能与周围炎症细胞浸润的密度不匹配。另一方面，免疫组化染色结果阴性时，应结合临床相关检查合理解读，包括：①持续性BKPyV DNA血症的受者，无论血清肌酐是否升高，活检的特征可表现为间质炎症细胞浸润和肾小管炎^[183-185]，且在BKPyV DNA血症转阴后，间质炎和小管炎的持续时间可以延长约25%^{[183,186-187]}；②BKPyV DNA血症阴性但有高水平病毒尿症（如decoy细胞脱落或尿液BKPyV DNA>107拷贝/ml）的肾脏移植受者，活检组织也可能出现炎症细胞浸润^[188-189]。此时活检结果无法用单纯临界性变化、TCMR或ABMR来明确解释，建议应采用描述性报告，需要临床医师整合临床、实验室检测数据及先前活检的结果来进行综合判断，必要时可考虑经验性治疗后重复活检得以明确。

临床问题39：如何在移植肾脏活检中进行多瘤病毒肾病（BKPyN）的鉴别诊断？

推荐意见47：推荐对符合Banff标准中的抗体介导性排斥反应（ABMR）者，在合并BKPyV DNA血症或肾病的受者中，可以诊断ABMR（推荐强度A，证据等级1b）。

推荐意见48：推荐在BKPyV复制活跃或已确诊为肾病的前提下，诊断合并TCMR（Banff IA/B级）时，不应只根据间质炎症浸润和肾小管炎，而应给出解释性评论（推荐强度A，证据等级1b）。

推荐意见说明：

多瘤病毒肾病和排斥反应的病理表现特征有一定的相似性，并且在某些情况下可以同时并存。目前可用的分子检测无法明确鉴别炎症细胞反应是对针对病毒或移植物抗原，两者合并存在更是造成了诊断的困惑，而且目前无法对两者同时进行治疗。2019年Banff标准中根据发病机制将排斥反应分为3种类型，即ABMR、TCMR和混合型排斥反应^[190]。当满足组织损伤、抗体与血管内皮相互作用和DSA抗体阳性3个条件时，可以确诊活动性或慢性活动性ABMR^[190]。活动性ABMR会引发肾小球炎和管周毛细血管炎，严重时可导致动脉内膜炎伴纤维素样坏死。活动性ABMR可发生在BKPyV DNA血症或肾病受者的免疫抑制剂减量之前、减量期间或之后^{[186,191-192]}。除了管周毛细血管炎外，活动性ABMR与PyVN的病理特征不重叠^[14]。

BKPyV复制活跃的受者（BKPyV DNA尿症>107copies/ml或BKPyV DNA血症阳性），病理仅表现为小管-间质炎症而没有动脉内膜炎时，不能诊断为Banff ⅠA/ⅠB级的轻度急性TCMR，因为此时即使SV40 LTag免疫组化染色阴性，也不能排除BKPyV因素，并且难以通过形态学、免疫组化或分子学特征与PyVN鉴别^{[182-183,194-195]}。因此诊断TCMRⅠA/ⅠB级的Banff标准，不适用于BKPyV复制活跃的受者^[190,196]。此时建议使用描述性的结论来规避“排斥反应”一词，包括病理在内的多学科讨论，可能会帮助临床分析和进一步明确。慢性活动性TCMR的ⅠA/ⅠB级同样存在组织学特征重叠的问题，因此无法确诊。然而，当ABMR和TCMR中发现动脉内膜炎和慢性移植物动脉血管病（CAV）时^[197]，可报告为可能伴随排斥反应。

临床问题40：移植肾脏其它的病毒相关性肾病有哪些？

推荐意见49：移植肾脏其它的病毒相关肾病主要包括JC多瘤病毒、人类腺病毒、巨细胞病毒，建议结合移植肾脏活检、免疫组化染色和病原学检测予以诊断（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

移植肾脏其它的病毒感染相关性肾病包括：JC多瘤病毒（JCPyV）、人类腺病毒（HAdV）、巨细胞病毒（CMV）和单纯疱疹病毒（HSV）^[198-200]等。

1. JCPyV

针对SV40 LTag的抗体不能区分BKPyV和JCPyV。电镜很少检测到PyV颗粒且同样无法区分。因此BKPyV即使是最常见的病原体，但是在缺乏特异性BKPyV复制的证据下，仍建议使用多瘤病毒肾病这一通用术语。在BKPyV DNA血症阴性或非高水平BKPyV尿症的肾脏移植受者中，抗SV40 LTag阳性者应考虑JCPyV致病的可能。此时需要借助原位杂交、特异性抗体或PCR技术来鉴别诊断。

2. HAdV

HAdV在肾脏移植受者中少见，主要表现为出血性膀胱炎及急性肾损伤。其细胞病变与多瘤病毒感染非常相似，同样可见深染、嗜碱性的核内包涵体，但可见更广泛的肾小管坏死^[198,200]，肾小管周围的坏死性肉芽肿是其特征性表现。电镜下细胞核可见60～80nm的病毒颗粒。

3. CMV

在积极的病毒预防和监测下，巨细胞病毒肾炎极为罕见。其病理学特征是肾小管上皮细胞内典型“枭眼样”包涵体，表现为感染细胞显著增大、肿胀，胞浆或核内嗜酸性包涵体,伴有间质内不同程度的淋巴细胞和中性粒细胞浸润。但主要影响肾小球毛细血管袢和管周毛细血管的内皮细胞，而非肾小管上皮细胞。电镜下可见细胞核和细胞质中150～200nm的病毒颗粒及被厚包膜包裹的致密核心。

虽然上述病毒直径大小有着明显的差异，但电镜需要在最佳固定条件和高分辨率下才可以通过病毒颗粒大小来区分各种病毒，如巨细胞病毒（150～200nm)、细小病毒（18～26nm）、乳头瘤病毒（52～55nm）、腺病毒（70nm）或疱疹病毒（100nm）。

临床问题41：如何在移植肾脏活检中诊断细菌感染和真菌感染？

推荐意见50：移植肾脏的细菌感染以肾脏活检组织内大量中性粒细胞浸润及中性粒细胞管型为诊断依据；移植肾脏的真菌感染以肾脏活检组织间质内肉芽肿性炎症伴特定真菌结构为诊断依据。同时在细菌和真菌感染的诊断中，需要密切结合受者病史、临床表现和实验室病原学检测，并注意与TCMR或ABMR鉴别诊断。（推荐强度B，证据等级2c）

推荐意见说明：

免疫抑制状态下，细菌更容易通过上行性感染或血行感染方式侵袭移植肾脏。大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌是最常见的致病菌。细菌感染的移植肾脏，肾脏大体观呈肿胀、充血及表面散在大小不一的微脓肿，周围可见出血点。移植肾脏穿刺活检组织中，可见肾实质内以大量中性粒细胞为主的炎症细胞浸润，可形成肾小管炎，肾小管管腔中常有中性粒细胞管型，后者是细菌感染性、急性间质性肾炎的特征表现^[201]，但需与严重的ABMR相鉴别。严重者可出现肾小管损伤、脓肿形成及肾乳头坏死，有时可在肾小管腔内或脓栓中直接检见细菌菌落。通过革兰染色可以鉴别革兰阳性菌或阴性菌。

移植肾脏发生真菌感染虽不常见，但却是导致移植肾脏失功或受者死亡的重要原因之一。其多为混合性感染，其中主要以白色念珠菌为主^[202]。真菌感染的移植肾脏，大体观呈肾乳头坏死、肾皮质或肾周的脓肿以及肾盂肾炎，念珠菌感染还可引起假性动脉瘤和移植肾动脉闭塞。镜下可见间质内以多核巨细胞为主的肉芽肿性炎症为典型特征，其中具鉴别特征的菌体、菌丝、荚膜以及芽孢，黏液卡红、PAS和甲基六胺银染色可鉴别真菌。需要注意的是，单靠形态学往往难以区分真菌种类，真菌培养和病原微生物分子检测有助于明确诊断。另需要指出的是，移植肾脏细菌感染或真菌感染的形态学改变与多瘤病毒肾病、急性TCMR和ABMR有部分重叠并且可以并存，诊断时需予以考虑并借助相应的组织病理学特征和各项临床及实验室检测协助鉴别，电镜对细菌或真菌感染的诊断意义不大。

临床问题42：如何诊断移植肾脏的复发性/新生性肾病？

推荐意见51：推荐在疑为移植肾脏复发性/新发性肾病时,及时活检病理学诊断（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见52：推荐对移植肾脏原发性/复发性肾病的病理学诊断中进行包括光镜、免疫病理和电镜的全面诊断（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见53：推荐在移植肾脏复发性/新发性肾病的病理学诊断中密切结合自体肾病的活检病理学诊断结果予以对比分析和诊断（推荐强度B，证据等级3a）。

推荐意见说明：

移植肾脏复发性肾小球肾炎（glomerulonephritis, GN）是指肾脏移植术后，移植肾脏出现的肾小球肾炎，其病理改变与自体肾脏病理类型相同。移植肾脏出现的病理类型与自体肾病或供肾的病理改变不相同时，则称为移植肾脏新生性GN。诊断的关键是要有自体病肾和供肾活检的资料。移植肾脏复发/新发性GN是导致移植肾脏失功的重要原因之一，所有GN类型在移植后都可能复发，发生率与GN的类型和移植后时间有关。常见的复发/新生性GN包括：局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、膜性肾病和膜增生性肾小球肾炎等，下面将对这几种疾病进行简要概述。

1. 移植肾脏局灶节段性肾小球硬化

特发性的局灶节段性肾小球硬化（FSGS）在移植后的复发率高达约30%（17%～55%)，并最终可导致移植肾脏失功。成人移植肾脏FSGS复发的时间平均约7.5个月，儿童平均约2周，少数病例术中或术后数天即出现显著的蛋白尿。部分受者也可发生移植肾脏新发性FSGS，但由于自体肾脏及供肾的病理资料缺失，往往难以区分移植肾脏的复发性、新发性或少数供肾携带性的FSGS。复发可能由未知的循环因子介导，包括可溶性尿激酶B纤溶酶原激活物受体（suPAR）、抗CD40抗体和心营养素因子样细胞因子等^[203]，从而引起足细胞损伤。临床通常表现为肾病范围蛋白尿或肾病综合征，随着时间推移会伴有不同程度的移植肾脏功能下降。移植肾脏活检中，病变早期光镜下可完全正常，不一定出现节段硬化病变，但电镜下可能存在足细胞损伤表现，比如足突弥漫性融合、胞浆微绒毛化，疾病后期甚至可能出现足细胞从基底膜剥脱。

复发的危险因素包括移植时受者年龄、原发FSGS的发病年龄、从诊断FSGS进展为肾脏功能衰竭的时间、移植前蛋白尿检测水平等。移植时年龄较小和发病年龄较大被认为是复发性FSGS最可靠的预测因素。移植前蛋白尿水平越高，即受者FSGS病情越严重，复发风险越高^[204]。因此，在移植后立即密切监测蛋白尿是很重要的。

2. 移植肾脏IgA肾病

IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）是肾脏移植后最常见的复发性肾小球肾炎之一，多在肾脏移植后早期复发，并且复发的风险会随着时间的推移而增加，组织病理学的复发率为50%～60%，临床复发率为7%～30%^[205]，但对移植肾脏的存活率影响较小。移植肾脏复发性IgAN的临床表现具有高度异质性，多以无症状的镜下血尿、蛋白尿和移植肾脏功能进行性减退为主要特征。复发后的组织病理学诊断与自体肾病原则一致。光镜下表现为肾小球系膜增生性病变，或者增生性病变不明显，可伴新月体形成；免疫荧光染色为肾小球系膜区IgA团块状沉积；电镜下可见肾小球系膜区电子致密物沉积。

与IgAN复发相关的危险因素仍不明确，可能包括：①移植时年龄较小；②移植后停用类固醇激素；③血清IgA浓度高；④供、受者之间的人类白细胞抗原（HLA）匹配良好等。移植前后血清半乳糖缺乏IgA1（Gd-IgA1）、抗Gd-IgA1自身抗体、IgA-IgG复合体、IgA-可溶性CD89复合体水平，已被证实可预测移植后复发^[206]。导致复发性IgAN加速进展至终末期肾脏病（end stage kidney disease ,ESKD）的危险因素与自体肾脏相似，包括：重度蛋白尿、明显的系膜增生、肾小球硬化数量较多及难以控制的高血压。

3. 移植肾脏膜性肾病

膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是自体肾病综合征最常见的原因之一，近年发病率呈上升趋势^[207]。特发性MN患者在肾脏移植后的复发率为30%～50%^[208]。复发性MN通常发生在移植后第2～3年之间，而新发MN通常发生在移植后期^[209]。继2009年发现M型磷脂酶A2受体（PLA2R）是特发性MN最主要的致病抗原后，又陆续发现I型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）、神经表皮生长因子样蛋白1（NELL-1）等多种MN相关的致病抗原。MN的组织学复发也先于临床复发，移植肾脏常规活检有助于早期诊断移植肾脏复发性MN，特别是对于术前血中抗PLA2R抗体阳性的受者。移植肾脏活检中免疫荧光示IgG、C3等沿肾小球毛细血管袢颗粒状沉积，其中复发性MN中IgG亚型以IgG4为主，PLA2R染色阳性，而新发性MN以IgG1为主，PLA2R染色阴性^[210-211]。光镜下肾小球毛细血管袢略显僵硬，病变早期的免疫复合物沉积和“钉突”可不明显，电镜下仅见肾小球基底膜（GBM）上皮侧少量电子致密物沉积，随着疾病进展，可表现为典型的MN。研究发现对于最常见的PLA2R阳性的MN患者，移植前尿蛋白和抗PLA2R抗体水平较高的受者复发风险较高，移植前抗PLA2R抗体水平超过29RU/ml（正常<14RU/ml）是移植肾脏MN复发的强预测因子^[212-213]。尽管血中抗PLA2R抗体在移植后趋于下降，但其滴度与移植后MN复发的风险直接相关，移植后抗PLA2R抗体滴度越高，复发时间越短，而无抗PLA2R抗体的受者复发更晚。移植后新发性MN的受者大部分血中抗PLA2R抗体阴性，提示致病机制可能不同^[214-215]。

4. 移植肾膜增生性肾小球肾炎

MPGN移植后复发也相对常见，且超过50%的复发发生在移植后的前24个月内^[208]。MPGN分为免疫球蛋白相关MPGN和补体相关MPGN^[208-209]。免疫球蛋白相关MPGN的特征是多克隆或单克隆免疫球蛋白及补体沉积于肾小球。其中单克隆免疫球蛋白相关MPGN主要包括增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积（proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits, PGNMID）和单克隆免疫球蛋白沉积病（monoclonal immunoglobulin deposition disease, MIDD）。PGNMID移植后复发率高达90%，中位复发时间是5.5～7个月，移植肾脏的中位生存时间是92个月^[216-217]。其中轻链沉积病（light chain deposition disease, LCDD）复发中位时间33.3个月，最短复发时间是2个月，移植肾脏的中位生存时间是37.3个月。临床表现为蛋白尿、镜下血尿伴高血压和肾功能不全^[218]。

补体相关MPGN主要指C3肾小球病（C3 glomerulopathy），包括C3肾小球肾炎（C3 glomerulonephritis, C3GN）和致密沉积病（dense deposit disease, DDD）。它的特征是肾小球在没有免疫球蛋白沉积的情况下，仅见补体沉积。C3GN复发率为70%，且往往发生在移植后早期，复发性C3GN的临床表现包括蛋白尿、血尿和血清肌酐升高。DDD的复发率为80%～90%，复发时间通常比C3GN晚，往往仅表现为移植肾脏功能不全，血清C3水平下降和C3肾炎因子（C3NeF）阳性比例更高。部分C3GN的移植受者伴单克隆免疫球蛋白血症，且与不伴单克隆免疫球蛋白病的受者相比，这些受者移植后疾病复发时间更早，中位时间不到6个月^{[208,213,215]}。

移植肾脏MPGN的形态学表现与自体肾脏相似，光镜下表现为肾小球增生呈分叶状，系膜细胞增多，毛细血管内皮增生，GBM呈“双轨”样，可伴新月体形成。免疫荧光显示免疫球蛋白及补体成分沉积于肾小球系膜区及血管袢。电镜下肾小球系膜区、GBM内皮下电子致密物沉积，部分病例伴GBM上皮侧电子致密物沉积，同时可见MPGN典型的系膜插入。需注意的是在复发早期，尤其是在程序性活检中可能病理改变相对较轻，肾小球可能仅表现为系膜增生性病变。MPGN形态学表现需与TG、TMA等鉴别，而免疫荧光、电镜检查、管周毛细血管C4d染色是否阳性以及是否存在DSA有助于鉴别。研究发现移植后持续的单克隆免疫球蛋白血症和低补体血症能预测MPGN的复发^[213]。

6. 其他移植肾脏的肾小球肾炎

其他移植肾脏GN还包括溶血尿毒综合征（heomlytic uremic syndrome, HUS）、糖尿病性肾病（diabetic kidney disease, DKD）、抗GBM病（anti-glomerular basement membrane disease）和LN等。HUS分为典型HUS和aHUS。肾脏移植后aHUS复发率高达75%～80%。多种环境因素可能影响肾脏移植后aHUS的复发，比如感染，包括巨细胞病毒、流感病毒、细小病毒B19、BK病毒等。与非移植的患者相似，移植受者aHUS的临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤。肾脏活检表现为肾小球外周袢分层、内皮细胞增生及肿胀致袢腔堵塞、肾小球缺血性改变以及间质动脉黏液样增厚和“葱皮”样改变，肾小球袢腔及间质血管管腔可见血栓形成^[219-220]。

DKD是许多国家ESKD的主要原因^[213]。移植后DKD复发率为40%，复发DKD的肾脏病理学表现从动脉透明变性开始，随后在移植后6个月出现肾小球肥大和系膜增生，2～3年内出现肾小球GBM增厚，移植后复发DKD治疗的重点在于控制血糖^[213,221]。

对于抗GBM肾病、ANCA相关性血管炎（antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis, AAV）及LN患者，如果移植前疾病得到有效控制，则复发风险降低。因此，建议在控制疾病活动或抗体滴度下降6～12个月后再进行肾脏移植，治疗方法与自体肾疾病类似^[215,222]。

移植肾脏的复发/新生性肾小球病仍然是移植肾脏失功的重要原因之一。对于肾脏移植受者，移植前非常有必要对自体肾脏疾病予以活检明确诊断。同时在移植后密切监测受者的复发风险，也需告知受者其复发风险、治疗方案及其局限性。

临床问题43：肾脏移植后移植肾脏肿瘤如何诊断？

推荐意见54：推荐对移植肾脏活检中的肿瘤病变依据肿瘤诊断标准予以明确诊断（推荐强度A，证据等级1c）。

推荐意见说明：

肾脏移植术后恶性肿瘤是受者严重的远期不良并发症，是受者免疫抑制状态下，致瘤病毒感染、高龄、遗传易感性、环境暴露、抗排斥药物毒性作用等多种因素共同作用的结果^[223]。我国肾脏移植受者肿瘤的发病率为0.60%～5.17%^[224]，其中移植后淋巴组织异常增生（posttransplant lymphoproliferative disorder, PTLD）、卡波西肉瘤（Kaposis sarcoma）等与致瘤病毒感染相关的肿瘤具有更高的标准化发病率（standardized incidence ratio, SIR）和全因死亡率。肾脏移植术后恶性肿瘤谱系具有地理、人种差异，西方国家常见为皮肤癌、PTLD、泌尿系肿瘤等；我国常见为尿路上皮癌、消化系统肿瘤、肾细胞癌、PTLD、肺癌、乳腺癌、皮肤癌等。

除肾脏移植受者机体的肿瘤以外，移植术后移植肾脏原位发生的新发性肿瘤的发生率极低。我国目前尚无系统的、较大例数的移植肾肿瘤的研究报道，仅有来自少数移植中心的、零星的报道。这些研究中移植肾脏肿瘤的类型主要为肾细胞癌，近年也有罕见的原始神经外胚层肿瘤、移植肾癌肉瘤肿瘤和个别移植肾淋巴组织异常增生，其发生时间介于术后2～15年间。

由于移植后肿瘤在发病机制和组织病理学类型等方面与普通人群有显著不同，多数文献和研究学者没有依照经典的肿瘤分类中以机体解剖为主线的肿瘤分类方法，而是突出了肾脏移植及其恶性肿瘤的特性，将移植肾脏恶性肿瘤依据其来源分为3种类型，即：①移植后新发肿瘤（de novo malignancy）：即移植术后在移植肾脏新发的肿瘤，此种情况占移植后恶性肿瘤绝大部分；②预存性肿瘤（pre-transplant malignancy）：或称移植前肿瘤。因肾脏恶性肿瘤而行肾脏移植者极少，因此预存性的、移植前的肾脏肿瘤在术后移植肾脏复发非常罕见；③供肾传播肿瘤（donor-transmitted malignancy）：是指通过供肾携带进入受者、而导致术后移植肾脏出现肿瘤，随着目前供者器官严重短缺，遗体捐献肾脏尤其是边缘供肾的广泛应用，供者来源的肿瘤风险逐渐增加，需要予以高度的重视。

移植肾脏新发肿瘤是移植肾脏肿瘤的主要类型，目前的临床研究以及结合既往的病例报道，其主要是肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）。依据1988年至2009年期间，全法国32个移植中心的41 806例肾脏移植受者中肾细胞癌（RCC）的发病情况，肿瘤的病理组织学类型中最多的是乳头状肾细胞癌（占55.7%）、其次为透明细胞癌（占38.3%）、第三位为乳头状细胞和透明细胞的混合性肾细胞癌，而且其中多数肿瘤分级为G1或G2低级别，因此治疗后预后相对较好。截止2017年最大例数的、由Griffith等^[225]借助PubMed医学文献网络平台回顾收集和分析了1988年至2016年间发表的56篇相关文献，其中包括1项多中性研究、19项单中性研究和36项个例报道。总共囊括了163例肾脏移植受者的移植肾脏中发现的174个实体肿瘤，其中164份肿瘤组织具备病理学明确诊断。这些病例中肾细胞癌的平均发病率为0.23%；病理组织学类型上，45.7%为透明细胞样肾细胞癌，42.1%为乳头状肾细胞癌，嫌色肾细胞癌占3%，余下约9%左右为包括血管平滑肌脂肪瘤、嗜酸细胞瘤和良性纤维瘤等不同类型的肿瘤。

移植肾脏肿瘤的病理报告^[226-228]应明确体现肿瘤的分级、分期等信息，建议根据肿瘤发生部位、组织起源进行相关分子检测，为靶向治疗或免疫治疗提供指导。建议对致瘤病毒感染相关肿瘤组织利用原位杂交、免疫组织化学等技术进行相关病毒检测，协助病理明确诊断。移植后肿瘤具有更高的肿瘤突变负荷，恶性程度高，对术后具有高危因素受者的筛查极为关键，建议对筛查过程中收集到的尿液^[229]、宫颈刷检^[230]等细胞学标本采用相应的规范化病理报告。

临床问题44：如何对因失功切除的移植肾脏进行解剖病理学检查？

推荐意见55：对失功切除的移植肾脏，其解剖病理学检查包括大体检查和镜下检查；推荐依据Banff标准予以明确诊断及其病变评分。（推荐强度A，证据等级1b）

推荐意见说明：

对因失功而切除移植肾脏，应进行详细的解剖病理学检查^[231]，以明确致病原因并为再次肾脏移植提供参考。检查内容包括肾脏标本大体检查和镜下检查2个方面。

大体标本的检查内容和方法包括：①检查移植肾脏外观：观察移植肾脏标本，依据输尿管走向分辨肾脏的上、下极及左右；观察肾脏的颜色和质地、大体标本称重、测量肾脏的大小（长度、宽度和厚度）和摄影；②观察肾门处肾动脉、肾静脉和输尿管主干断面内是否有血栓栓塞、出血等异常；③移植肾脏对着肾门、沿肾脏长轴做最大剖面剖开，对剖面进行肉眼检查：包括肾脏皮、髓质的颜色，测量皮质厚度，肾脏剖面内有无出血、梗死，肾盏及肾盂内有无出血、脓液或结石等异常；④对肾脏皮质部位、髓质部位、肾盂部位和肾动脉、肾静脉和输尿管断端分别取材，也对肉眼检查中所见异常或病灶部位针对性取材；⑤皮质部位取材中，遵循移植肾脏活检标本分割原则，保留电镜、免疫病理和光镜标本；⑥对移植肾脏肾肿瘤病变者，检查肿块、肿块周围及是否浸润破坏肾被膜累及肾周组织；肿块与肾实质、肾盂、肾盏及输尿管的解剖关系；肿瘤大小、形状、颜色、质地等。对肿块及邻近肾脏实质、肾盂、肾动脉、肾静脉断端和输尿管取材；⑦病理检查的内容、病变评分和报告报告：对切除移植肾脏诊断为排斥反应病变者，可参考移植肾脏活检的Banff标准诊断内容予以诊断和病变评分；对肿瘤病变者，参考肿瘤的诊断、分级和分期标准予以诊断。

临床问题45：分子病理诊断系统在移植肾脏病理学诊断中的作用？

推荐意见56：目前比较成熟的分子病理诊断系统包括分子显微镜诊断系统和Banff人类器官移植基因集。分子病理诊断系统在区分排斥反应和非排斥反应，预测移植肾脏丢失等方面，比传统组织学具有更好的预测价值。（推荐强度B，证据等级2b）

推荐意见说明：

受者对移植肾脏的免疫反应复杂多样，能否利用分子生物学标志物，解释移植肾脏免疫反应的复杂性和疾病损伤程度是至关重要的。尽管血液和/或尿液生物标志物在很多方面都占有更大的优势，一些新的分子病理诊断工具作为组织病理学诊断的补充，也表现了突出的优势作用。

1. 分子显微镜诊断系统

国际前瞻性INTERCOM研究描述了一项基于微阵列的肾脏活检组织的分子评估，比较ABMR诊断中传统的组织病理学评估与组织分子评估之间的差异，使用多达100个预定义的、机器学习衍生算法（分类器）的集合，定义了分子排斥和损伤的表型，分析移植后肾脏疾病的状况及其严重程度。组织分子评分阳性的移植受者早期移植肾脏丢失的风险更高，比传统组织病理学有更好的预测价值^[232]。该测试已被临床应用为分子显微镜诊断系统（Molecular Microscope Diagnostic System, MMDx）。

2. Banff人类器官移植基因集

Banff人类器官移植（Banff human Organ Transplant, B-HOT）基因集，是根据2019年Banff分子诊断工作组（Molecular Diagnostics Working Group, MDWG）的专家共识所建立。包含有770个基因的B-HOT囊括了与排斥、免疫耐受、病毒感染、先天性免疫和适应性免疫反应最相关的基因^[16]。最近一项研究使用计算机网络和档案数据库对其进行了测试。该研究确认了B-HOT应用于同种异体移植诊断的实用性，与微阵列相似。B-HOT小组将加速和扩展转录本分析，并将对纵向和结果研究有用^[233]。

为了深入了解caABMR的发病机制，研究者利用B-HOT，对326份存档的同种异体移植肾脏活检样本的转录本进行定量分析。该系统允许将转录本与来自同一组织标本块的Banff病理评分相关联，并与长期结果相关联。研究发现管周围毛细血管炎（ptc）和DSA是aABMR转录物升高的主要始动因素。转录本显示了aABMR的亚病理证据，这通常先于caABMR的组织病理学改变出现，而TCMR的亚病理证据预测了caABMR中的移植物丢失^[234]。

希望在不久的将来，这些分子病理的诊断平台可以应用于移植肾脏并发症的诊断和鉴别诊断中。

五、小结

《肾脏移植病理学临床诊疗指南》（注册号：PREPARE2023CN829）的编写工作组，涵盖了肾脏移植外科学、肾脏内科学、外科病理学、肾脏病理学、超微病理学和移植免疫学在内的多学科专家。由指南编写工作组检索国、内外相关领域指南和共识、针对肾脏移植病理医生和临床医生重点关注的内容，经编写工作组共同讨论和集中审议，最终选择和确定本指南包括的3个方面的内容，即：移植肾脏病理学检查的总体原则、移植前的遗体捐献供肾活检病理学评估、移植后的移植肾脏并发症的活检病理学诊断，共计45个临床问题。依据我国肾脏移植临床实际，通过指南编写工作组系统检索国、内外相关的肾脏移植、外科病理学、肾脏病理学、移植肾脏病理学、遗体捐献供肾的组织病理学评估、移植肾脏并发症和移植肾脏Banff诊断与分级标准在内的相关病理学指南和共识文献。所有类型文献的检索时间为1991年1月至2023年12月，主要文献为近10年发表、语言选定为中文和英文文献。并重点参考2009年全球改善肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）发布的《KDIGO肾脏移植受者的临床诊治及管理指南》（KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients）、2021年KDIGO发布的《KDIGO 2021年肾小球疾病管理的临床实践指南》（2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases）和Banff移植肾脏病理学诊断及分类标准（Banff Schema and Classification of Renal Allograft Pathology）等文件，联合编写和制订本指南。指南编写工作组提出了符合我国肾脏移植的移植肾脏病理学临床诊疗指南的推荐意见56条。全面涵盖了肾脏移植中活检病理学检查及其诊断内容，以期为临床肾脏移植术前和术后的医疗管理，以及移植肾脏多种并发症的诊断和治疗提供依据，以更好地促进移植肾脏和受者的长期存活。

执笔作者：郭晖（华中科技大学同济医学院附属同济医院），郑瑾（西安交通大学第一附属医院），曾彩虹（中国人民解放军东部战区总医院），苏华（华中科技大学同济医学院附属协和医院），黄刚（中山大学附属第一医院）

通信作者：

郭晖（华中科技大学同济医学院附属同济医院）

zcguo@tjh.tjmu.edu.cn

参编作者：黄亚冰（武汉大学人民医院），彭风华（中南大学湘雅二医院），刘磊（郑州大学第一附属医院），杨晓庆（山东第一医科大学第一附属医院），官阳（武汉大学人民医院），邓红（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），初令（中南大学湘雅三医院），朱一辰（首都医科大学附属北京友谊医院），韩永（中国人民解放军总医院第八医学中心），石韶华（山西省第二人民医院），李敛（武汉大学人民医院），耿舰（南方医科大学南方医院）

主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），蔡明（浙江大学医学院附属第二医院）

审稿专家（按姓氏笔画顺序）：丁翔（中南大学湘雅医院），门同义（内蒙古医科大学附属医院），文吉秋（中国人民解放军东部战区总医院），马俊杰（广州医科大学附属第二医院），马麟麟（首都医科大学附属北京友谊医院），王慧萍（浙江大学附属第一医院），刘柳（华中科技大学同济医学院附属同济医院），张伟杰（华中科技大学同济医学院附属同济医院），张雷（海军军医大学第一附属医院），陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院），陈文芳（中山大学附属第一医院），吴珊（吉林大学白求恩第一医院），尚文俊（郑州大学第一附属医院），苗芸（南方医科大学南方医院），熊艳（武汉大学中南医院）

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

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