辅助肝移植临床应用指南

中华医学会器官移植学分会

辅助肝移植是一种特殊的肝移植术式，是在保留全部或部分肝移植受者自体肝脏的基础上，原位或异位植入全部或部分供体肝脏^[1]。辅助肝移植对于急性肝衰竭、遗传代谢性疾病的治疗存在特殊的优势，而且辅助肝移植可以利用小体积的供体肝脏、多米诺供肝。因此辅助肝移植的应用推广，可以推动劈离式肝移植、活体肝移植和多米诺肝移植的开展。近20年随着中国肝移植数量的迅速增加，供体肝脏不足成为肝移植领域的瓶颈问题。辅助肝移植可能成为增加供体肝脏的来源和利用的重要方法。因此近年来辅助肝移植的应用开始不断增加。随着技术的成熟和预后的不断改善，辅助肝移植的应用前景得到了肯定^[2]。总结现有的临床证据和专家经验，在适应证和技术要点方面提出指导性意见，对推动辅助肝移植的进一步发展，具有重要的实际意义。

中华医学会器官移植学分会组织中国该领域的主要专家，面向肝移植领域的医生提出指导意见。在系统回顾现有临床证据的基础上，通过多次信函和会议沟通，完成《辅助肝移植临床应用指南》。旨在指导临床医生合理应用辅助肝移植，提高技术能力，改善辅助肝移植的预后和安全性。鉴于辅助肝移植的数量和经验仍然有限，大样本的临床实践和高等级的临床证据仍然缺乏。本指南作为指导辅助肝移植开展的专家意见并非强制性标准。随着辅助肝移植技术的进步和经验的积累，本指南将继续完善。

本指南推荐意见的证据等级采用牛津循证医学证据等级标准。由于辅助肝移植相关文献很少，多为临床病例的描述性报告，因此同时采用改进的GRADE分级进行效应量评价^[3]，考量报告结果的效应量和潜在局限性（偏倚风险、不精确、间接性、不一致性和发表偏倚），最终确定证据质量，依据证据质量和专家意见，确定推荐的强度，分为弱推荐、中推荐和强推荐。

一、辅助肝移植应用的策略

辅助肝移植，特别是原位辅助肝移植的安全性和有效性在多个中心的小队列研究中也得到证实。尽管如此，肝部分切除和肝叶移植物的植入增加了原位辅助肝移植的手术复杂性^[4]，而异位辅助肝移植对移植物的血流动力学稳定产生影响，远期安全性仍需验证。在非辅助肝移植已经成功大量开展的背景下，辅助肝移植的应用，需要根据具体疾病类型和临床情况^[5]综合判断。需要考虑到：实施辅助肝移植所带来的远期预后优势；辅助肝移植增加供肝利用，降低的等待肝移植期间死亡风险；以及辅助肝移植的技术复杂性和手术风险。现有的辅助肝移植临床实践中，辅助肝移植的主要应用于以下三种临床情况：辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭、辅助肝移植预防小肝综合征、辅助肝移植治疗非硬化性遗传代谢性疾病（NCIMLD）。

（一）辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭

急性/亚急性肝衰竭是在没有慢性肝病的背景下，突发的肝细胞严重损害，以凝血障碍和肝性脑病为主要特征，并可产生系列的综合征^[6]。从症状出现到肝性脑病或严重凝血异常的时间间隔，成为定义急性肝衰竭和亚急性肝衰竭的依据。急性/亚急性肝衰竭与慢性肝病不同，存在较高的肝脏再生与功能恢复的可能性，随着内科治疗技术和经验的发展，其预后得到了显著改善^[6]。然而急性/亚急性肝衰竭仍是高病死率疾病。尽早判定保守治疗的结局，及时进行肝移植手术是降低病死率的重要方法^[7]。应用辅助肝移植治疗急性肝功能衰竭，可以保留部分自体肝脏，肝移植后自身肝脏仍可能出现结构和功能的恢复，此时停止免疫抑制治疗，移植肝出现排斥损伤而迅速萎缩，自身肝脏代偿增生，患者最终仍然依赖自体肝脏长期存活^[8-12]。

尽管辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭具有独特的优势，但目前临床上的开展数量非常有限。在欧洲，因对乙酰氨基酚导致急性/亚急性肝衰竭而接受肝移植的病例中，仅有3.9%的患者接受了辅助肝移植^[13]。早期研究普遍认为辅助肝移植的技术复杂，增加了严重外科并发症的风险^[5,10]。这些观点大多数来自十年前发表的病例报告、小的病例系列。随着肝移植特别是活体肝移植、劈离式肝移植等肝叶（或肝段）移植技术的成熟，辅助肝移植已经不存在瓶颈性技术问题。欧洲单中心队列研究显示了辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭的预后改善，2012年之前和之后的严重并发症发生率由65%下降至27%，患者5年总体生存率由60%提高到91%^[14]。因此可以认为在技术条件成熟的中心，辅助肝移植的患者总体生存率与非辅助肝移植无显著的差异，虽然并发症的发生率仍然偏高^[15,16]，但考虑到急性/亚急性肝衰竭患者的等待死亡风险，及时的辅助肝移植必将增加急性/亚急性肝衰竭患者的整体生存率。

多种病因的儿童急性/亚急性肝衰竭患者，接受辅助肝移植治疗后，73.33%的存活患儿出现自体肝脏的再生修复，68.6%的存活患儿停用了免疫抑制剂^[17]。成人急性肝衰竭患者接受辅助肝移植后，长期存活的受者停用免疫抑制剂的比例可达61-100%^[14-16]。因此可以认为，辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭存在较高的患者生存率和自体肝脏生存率。可以推测依赖自体肝脏长期生存的患者可以避免长期持续服用免疫抑制剂导致的并发症、药物副作用、免疫低下和医疗支出，有更好的生存预期。

推荐意见：

1、内科治疗效果不佳的急性/亚急性肝衰竭患者，接受辅助肝移植治疗，显著增加生存获益，存在较高的机会远期停止免疫抑制治疗，推荐辅助肝移植作为急性/亚急性肝衰竭的治疗方法之一。（2b级，强推荐）

（二）辅助肝移植预防小肝综合征

在世界范围内供体肝脏（移植物）缺乏情况的普遍存在，但体积不足的供体肝脏常常不能得到有效利用^[18]。活体肝移植中移植物重量与受者体重比值（GRWR）小于0.8%时，供体肝脏被称为小体积移植物^[19-21]。尸体供肝由于缺血损伤重和保存时间长，GRWR的标准更高^[22,23]，GRWR=1.0%成为尸体供肝劈离式肝移植预后的分界点^[24]，有学者认为GRWR≤1.0%，即为小体积移植物。当供体肝脏存在脂肪变性等易受损或功能降低因素时，小体积移植物的标准须动态调整。采用小体积移植物进行非辅助肝移植发生小肝综合征和不良预后的风险高，而辅助肝移植利用保留的自体肝脏，在肝移植术后早期发挥门静脉血液分流和肝脏功能支持作用，成功避免了早期风险。随着移植物的生长其体积迅速增大，最终可承担全部肝脏功能。因此，辅助肝移植是利用小体积供肝的重要方法。在肝硬化患者的肝移植中，采用辅助肝移植方法植入小体积移植物的安全性和有效性，已经在多个报道中得到证实^[25-34]。在原发性和转移性肝癌患者的小体积移植物辅助性肝移植中，辅助肝移植后通过计划性的二期手术（RAPID）切除残肝可以完全清除病肝避免肿瘤在残肝内残存和复发，成功案例不断被报道，但远期肿瘤复发情况仍需进一步明确^[30,34-36]。

辅助肝移植在该领域的应用仍然有限。1999-2021年全世界仅有27例成人肝硬化或肝癌患者的小体积移植物辅助肝移植病例报告，在13个月到24年的随访期中生存率达到70%^{[4,25,28-30,37-40]}。2023年中国最大的一组病例系列报道中，12例小体积移植物辅助肝移植被成功实施，在3个月到7.5年的随访期内生存率达到100%^[33]。在短期内无法获得理想供肝的等待者中，小体积移植物的辅助肝移植应该得到更大范围的推广应用。

目前，辅助肝移植预防小肝综合征仅仅作为非辅助肝移植的补充，如等待者可能获得体积充足的理想供肝，考虑到技术复杂性带来的潜在风险，小体积移植物辅助肝移植不作为首选方案。肝移植等待名单中存在因肿瘤进展而脱落风险高的患者^[41,42]和存在难治性腹水^[43,44]、持续或进展的肝性脑病^[45,46]、顽固性瘙痒症^[47,48]或难以控制的食道胃底静脉破裂出血[33]的患者，难以在短期内获得供肝，不良预后风险高，选择接受小体积移植物的辅助肝移植，存在更高的生存或生命质量获益^[4,49]。尸体供肝的等待时间和等待者病情的变化会动态的影响生存获益，因此在获得小体积供肝的分配或者获取活体捐献前，应该再次判定风险和获益。

推荐意见：

2、肝移植等待者中，存在难治性腹水、持续或进展的肝性脑病、顽固性瘙痒症或难以控制的食道胃底静脉破裂出血的患者或因肿瘤进展而脱落风险高的患者，接受小体积移植物的辅助肝移植，可减少等待时间，降低脱落或死亡风险。推荐在上述肝移植等待者中应用小体积移植物的辅助肝移植。（2b级，弱推荐）

肝移植等待名单中的成人等待者存在更严重的供肝缺乏。成人等待者对供肝体积的需求更高，尸体供肝劈分后，由于两部分肝叶的体积较小，很少能够用于两个成人受者，因而劈离式肝移植缓解成人等待者供肝缺乏的作用有限。2021年中国大陆地区成人劈离式肝移植占成人尸体供肝肝移植的6.2%，儿童劈离式肝移植占儿童尸体供肝肝移植的51.5%^[50]。在美国劈离式肝移植产生的肝叶（段）因体积不足有16%被丢弃^[18]。在欧洲两个成人受者的劈离式肝移植仅利用了9%的可供劈离供肝^[51,53]，有学者推测如果推广小体积移植物辅助肝移植，两个成人受者的劈离式肝移植可以利用15-20%的可供劈离供肝^[4]。因此有理由相信小体积移植物辅助肝移植的推广应用，可以较大程度的推动尸体供肝劈离式肝移植开展，增加成人劈离式肝移植的数量，缓解成人供肝缺乏。

推荐意见：

3、在成人肝硬化或肝肿瘤患者的劈离式肝移植中，实施小体积移植物的辅助肝移植，可以增加尸体供肝劈离产生的小体积移植物的利用，提高尸体供肝的利用率。推荐在劈离式肝移植中，应用小体积移植物的辅助肝移植。（2c级，弱推荐）

活体供肝肝移植是尸体供肝肝移植的重要补充，保证捐献者的安全必须作为活体肝移植的前提。活体捐献者需要保留至少30%的肝脏^[54,55]，以保障捐献后的安全恢复^[56]。许多中心采用保留35%的肝脏作为更安全的标准^[3,55]。活体右叶肝脏是成人间活体肝移植的常见供肝类型，在肝中静脉右侧劈分肝脏后，保留的左叶肝脏具有完整的独立血液循环体系，其实际大小受到解剖结构制约，难以通过调整劈分线进行大幅度调整。左叶比例过小的供者，因保留的肝叶过小无法捐献右叶肝脏，而左叶捐献常常存在供肝体积不足的问题。成人间活体肝移植中约有13-21.8%的活体供者因此无法实施捐献^[57,58]。小体积移植物辅助肝移植技术可以利用体积不足的左叶肝脏，成为该问题的有效解决方式^[33]。

活体捐献者残肝体积达到安全标准时，如果仍然采用小体积的左叶移植物代替体积充足的右叶移植物进行移植，虽然会增加供者的安全性，减少供者创伤^[59,60]，但增加受者出现小肝综合征的风险^[61,62]，较大程度上牺牲受者的安全性^[3,63]。目前全世界报道中的供者数据显示，供者的安全性能够得到有效保障^[64]。实施小体积移植物的辅助肝移植利用左叶供肝，虽然可以大幅度减少小体积移植物对受者的不利影响，但考虑到活体供肝获取的安全性不断提高^[64]，微创化技术不断发展^[65-68]，依赖左叶捐献替代右叶捐献的方法降低死亡风险，其应用价值可能会被逐渐削弱。该方案可能适用于右叶捐献风险较高或对创伤耐受较差的特殊供者，如高龄供者等。

推荐意见：

4、在肝硬化或肝肿瘤患者的活体肝移植中，活体供者可捐献的供肝体积不足时，对于条件适合的患者实施小体积移植物的辅助肝移植，可以增加活体供肝的利用。推荐在活体肝移植中，应用小体积移植物的辅助肝移植。（2b级，强推荐）

（三）辅助肝移植治疗NCIMLD

遗传代谢性肝脏疾病（inherited metabolic liver disease，IMLD）是一类因遗传性因素导致肝脏的合成、转化、分解、分泌等广义代谢功能出现缺陷，进而引起肝脏及其他靶器官功能和/或结构损害的疾病统称^[69-73]。MLD是儿童肝移植的主要适应证之一^[73]，该适应证的移植病例数量在儿童肝移植中排名第二^[74]。IMLD可以将其分类为肝硬化型IMLD和NCIMLD（非肝硬化型IMLD）^[73]。肝硬化型IMLD的肝移植治疗与其他病因的肝硬化相似，如：Wilson病^[75]。而NCIMLD虽然与肝脏细胞的功能缺陷有关，但是并不导致肝脏的损害，不会渐进性的导致肝脏硬化或功能丧失。NCIMLD患者不表现出常见肝脏疾病的典型症状，影像学和手术中观察到的肝脏质地和形态与正常肝脏相似。某些NCIMLD患者仅需要获得少量的正常肝脏组织，就可以实现功能代偿，因此对于这些患者，保留其部分自体肝脏，通过辅助肝移植植入肝叶移植物，即可实现特定代谢功能的代偿^[76,77]。

NCIMLD的辅助肝移植，由于保留部分自体肝脏，将来基因治疗成熟后，仍然存在自体肝脏修复的希望^[78,79]。自体肝脏也成为移植物失功后的安全保障，降低了远期的潜在风险^[78,79]。目前非辅助肝移植的预后不断改善，根治性的基因治疗的研究进展相对缓慢，辅助肝移植的优势受到削弱。而且辅助肝移植相对复杂，潜在增加了术后并发症风险^[32]。辅助肝移植后自体肝脏与移植肝脏竞争接受门静脉血液供应，如果门静脉血流过多的进入保留的自体肝脏，移植物存在远期进行性萎缩的风险。实际工作中，因NCIMLD病种多样且多为罕见病，个体的疾病严重程度也存在明显差异，辅助肝移植适应证的判定缺乏足够的证据和经验。这些问题成为该方法广泛应用的主要障碍。辅助肝移植在NCIMLD中的应用，长期以来停留在个例探索阶段。随着辅助肝移植手术技术的进步，门静脉血流控制方法的出现，目前的小队列研究初步证实NCIMLD的辅助肝移植与非辅助肝移植的预后相似^[76]。NCIMLD作为辅助肝移植的适应证得到认可。

推荐意见：

5、辅助肝移植治疗特定的NCIMLD，可获得与非辅助肝移植相似的治疗效果，并具备下列潜在优势：辅助肝移植增加获得供肝的机会；辅助肝移植保留自体肝脏成为移植肝失功后的安全保障；也保留了未来基因治疗的机会。推荐作为NCIMLD的一种治疗选择。（4级，弱推荐）

如同上文所述，青少年或成人NCIMLD受者，可以利用小体积移植物进行辅助肝移植。然而NCIMLD受者中，低龄儿童较多，因此多数受者不需要小体积移植物的辅助肝移植。利用肝移植中切除的其它NCIMLD患者的肝脏作为多米诺供肝，成为肝移植治疗NCIMLD的特殊供肝利用方法，这种肝移植被称为“多米诺肝移植”。虽然多米诺肝移植很早被提出^[80]，多米诺供肝来源非常有限^[81]，只有进展缓慢的NCIMLD患者，其肝脏才可能用于多米诺肝移植，但受者远期仍然可能受到供肝代谢缺陷的影响^[82]。特定NCIMLD患者，通过辅助肝移植方式，接受另一种NCIMLD患者的肝脏，自体肝脏和移植肝脏可以互相弥补缺陷，发挥正常的肝脏功能，被称为“多米诺交叉辅助肝移植”^[83]。既往不适用于多米诺肝移植的NCIMLD患者病肝也可以通过该方式得以利用^[71,84,85]。因此虽然多米诺交叉辅助肝移植开展数量有限，却因存在推动多米诺供肝利用的特殊优势，具备相对广泛的发展前景。

推荐意见：

6、适用辅助肝移植治疗的NCIMLD，采用多米诺交叉辅助肝移植治疗，代谢异常能够完全或大幅度改善。当无法获得理想供肝时，推荐多米诺交叉辅助肝移植作为这些NCIMLD的一种治疗选择。（4级，弱推荐）

（四）异位辅助肝移植与原位辅助性肝移植的应用

在肝移植实施的早期，保留自体肝脏异位植入供体肝脏，受体无需承担自体肝脏切除术的创伤和风险^[86]。异位辅助肝移植（HALT）成为辅助肝移植最早的形式。异位辅助肝移植，通常选择右髂窝、肝左叶下方植入移植肝脏（移植物），容易导致血管受压、牵拉和扭转导致血管并发症^[87]。异位辅助肝移植中，移植物流出道与下腔静脉重建位置低于原有肝静脉水平^[88]，此处下腔静脉压力升高，肝静脉流出阻力增加，对移植物的长期血流稳定产生潜在影响^[87]。因此异位辅助肝移植的预后仍然受到质疑^[87,89]。脾切除后在脾脏的位置植入供体肝脏和在右肝下方植入供体肝脏成为实施异位辅助肝移植的新方法^[90,93]。缩窄下腔静脉，移植肝脏门静脉与缩窄的下腔静脉的远心侧端侧吻合，移植肝脏肝静脉与近心侧端侧吻合，可以同时调控移植肝脏门静脉压力和流出道压力^[93]。这些新的技术改良存在个别案例成功的报道，仍有待更大样本的临床实践验证。异位辅助肝移植通过植入临时的肝脏移植物，治疗急性肝衰竭等可自愈疾病，可能更据应用前景^[93-95]。由于异位辅助肝移植技术仍处于探索阶段，尚不具备临床普遍应用的条件，因此本指南对于异位辅助肝移植没有给出详细的推荐意见。

随着肝脏手术技术的成熟，肝脏切除的风险明显降低，原位肝移植成为主要的肝移植方式。原位辅助肝移植成为了辅助肝移植的主要术式，其中原位部分肝脏（肝叶）辅助肝移植（APOLT）是目前应用最为广泛的术式^[96]。切除自体部分肝脏，原位植入部分移植肝脏（肝叶移植物）其血流重建符合肝脏的自然状态^[97]。然而原位辅助肝移植保留的自体残肝占据空间，肝叶移植物植入时操作空间受到限制；原位辅助肝移植须保障自体残肝血流稳定，门静脉、肝静脉和胆道吻合受限^[98]，这些问题导致原位辅助肝移植的潜在风险在一定程度上增加。因此原位辅助肝移植需要遵循应用策略，把握临床技术要点。

推荐意见：

7、异位辅助肝移植的临床应用仍处于探索阶段，需要根据患者和移植物的情况，个体化的讨论具体技术方案，保证移植物有足够的植入空间、保持门静脉和流出道的血流动力学长期稳定是确定手术方案时需要的讨论的要点问题。（4级，弱推荐）

二、原位辅助性肝脏移植的临床要点问题

上述三种情况下实施辅助肝移植均可带来更多的获益。然而每种疾病的辅助肝移植过程中，具体适应证标准、移植物的要求、手术和处置的要点存在较大差异，在此对不同疾病的辅助肝移植，分别进行总结并给出推荐意见。

（一）辅助性肝脏移植治疗急性/亚急性肝功能衰竭的临床要点问题

1、辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭的受者选择

辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭的优势体现在自体肝脏的修复和再生可能减少远期预后风险。因此在选择辅助肝移植时应该充分考虑肝脏的再生能力。自体肝脏的再生与多种因素有关，儿童^[11,99,100]和青年受者（<40岁^[101]）的再生潜能更强，而且这些患者肝移植术后有更长的生存预期，移植物失功^[102-104]和服用免疫抑制剂的风险是随着时间累积增加的，所以对于儿童和青年受者停用免疫抑制剂的获益更大。病理提示肝脏没有纤维化、残存有正常的肝细胞可能是肝脏再生能力的直接证据，然而这些指标可能无法有效的区分等待肝移植治疗的急性/亚急性肝衰竭患者。既往急性/亚急性肝衰竭的报道提示，不同病因的肝衰竭预后差异明显，在对乙酰氨基酚、甲型肝炎和戊型肝炎以及毒蕈中毒导致的急性/亚急性肝功能衰竭的治疗中，通过保守治疗可以使得多数患者获得恢复^[6,105]，可以推测这些疾病状态下患者肝脏仍然存在较高的再生潜能，即使保守治疗无效需要接受肝移植治疗，也应该优先选择辅助肝移植治疗。自身免疫性肝病、乙型肝炎、Wilson氏病等原因导致急性/亚急性肝衰竭时，患者自体肝脏再生修复潜能低，且存在潜在的持续损害因素，很少接受辅助肝移植治疗。不明原因的急性/亚急性肝衰竭占比较高^[6]，在现有肝移植和辅助肝移植报道中，也占据一定的比例^[17]。由于病因不明确，潜在的风险和获益可能存在个体差异。

急性/亚急性肝功能衰竭患者病情危重，接受辅助肝移植存在特殊的风险包括：肝移植无肝期更易出现回心血量明显减少，循环不稳定；凝血功能障碍导致肝脏创面易出血；患者全身情况差、导致愈合能力减弱，易出现胆汁漏等问题。这些问题均不利于实施技术相对复杂的辅助肝移植。但目前尚无辅助肝移植的特殊禁忌证标准。一些学者认为，存在血流动力学不稳定、全身炎症反应综合征（SIRS）和高颅内压的急性/亚急性肝功能衰竭患者的手术风险明显升高^[106,107]，因此当这些问题恶化时，慎行辅助肝移植治疗。此外肝中毒综合征也是导致血流动力学不稳定、全身炎症反应综合征的重要原因，此时实施全肝切除，可能更有利于稳定患者的术中状态，降低手术风险^[106]。这些问题非常复杂，难以制定统一的禁忌证标准，临床医生需要进行个体化评估。

推荐意见：

8、儿童和年龄小于40岁的成人急性/亚急性肝衰竭患者，存在肝移植手术适应证，不存在肝纤维化，自体肝脏再生潜能较高时，推荐在手术风险相似的前提下首先选择辅助肝移植治疗。自体肝脏再生潜能较高的急性/亚急性肝衰竭包括但不仅限于：病因为对乙酰氨基酚肝损害、甲型肝炎(HAV)、戊型肝炎（HEV）或毒蕈碱中毒的急性/亚急性肝衰竭。（2b级，中推荐）

9、年龄40岁及以上的急性/亚急性肝衰竭患者或者自体肝脏再生潜能不明确的急性/亚急性肝衰竭患者，存在肝移植手术适应证时，辅助肝移植治疗可作为一种可选择治疗方式。自体肝脏再生潜能不明确的急性/亚急性肝衰竭包括但不仅限于：原因不明的急性/亚急性肝衰竭。（4级，弱推荐）

2、辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭中的移植物选择

在早期的辅助肝移植治疗急性肝衰竭案例中，GRWR小于0.8%的两例APOLT出现早期的死亡或移植失功^[5]。尽管也存在应用小体积移植物进行辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭的成功病例^[108,109]，但成功开展辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭的中心普遍认为，辅助肝移植的移植肝脏需要独立支持受者的肝功能恢复，应该选择体积充足的供肝，全肝或者右三叶肝脏是更为理想的供肝^{[14,15,93,106,110]}。目前尚无充足体积的明确的定义，在假定自体肝脏不存在功能的基础上，根据非辅助肝移植的供体体积标准，GRWR<0.8%的活体供肝，GRWR≤1.0%的尸体劈离供肝可能存在较高的风险^[33]。

推荐意见：

10、辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭中，接受小体积移植物的受者预后风险明显增加，推荐辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭中，采用体积充足的移植物（2b级，强推荐）。

3、辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭术后自体残肝的监测和减停免疫抑制剂的时机

急性/亚急性肝衰竭患者的病肝，由于肝小叶结构框架仍存，有可能在度过肝衰急性期后出现肝细胞再生修复。目前报道中不明原因的急性/亚急性肝衰竭自体残肝再生几率约为80%-92%^{[11,14,17,105]}，对酰氨基酚相关性急性/亚急性肝衰竭自体残肝再生几率更高，甚至可达100%^[15]。辅助肝移植后移植医生需要动态评估患者自体残肝再生及肝功能恢复情况，以确定减停免疫抑制剂的时机。在辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭的实践中，除肝移植术后常规复查外，每3-6个月通过超声检查了解自体残肝的血流情况^[5]，通过CT检查确定自体残肝形态和体积的变化，通过99cTm-HIDA等核素检查了解自体残肝功能。如肝脏功能正常，上述检查提示自体残肝血流、解剖和功能正常，可对自体残肝行肝穿刺病理检查，如肝脏组织学结构恢复正常可计划性的减停免疫抑制剂^{[11,15,111-113]}。报道中的免疫抑制剂撤除顺序为：先停用类固醇类免疫抑制剂，再停用霉酚酸酯类药物，最后停用钙调磷酸酶抑制剂，整个停药流程可控制在2-3月^[11,113]，减药期间可因移植物损伤出现ALT和AST升高，如出现移植物坏死、感染则需手术切除移植物^[11]。

推荐意见：

11、急性/亚急性肝衰竭患者的辅助肝移植术后，推荐采用超声和/或强化CT监测自体残肝血流、形态和体积变化，采用肝脏功能影像和/或肝脏病理检查明确自体残肝功能或肝脏组织学变化。肝脏功能指标正常，上述检查结果支持自体残肝结构和功能恢复时，推荐逐渐减少免疫抑制剂直至停用。（4级，中推荐）

（二）辅助肝移植预防小肝综合征的临床要点问题

1、小体积移植物辅助肝移植的受者选择

利用小体积移植物进行辅助肝移植后，保留的自体肝脏将提供部分肝脏功能支持，因此辅助肝移植原则上适用于，自体肝脏没有出现重度肝脏功能衰竭的门静脉高压患者。

肝硬化患者接受辅助肝移植预防小肝综合征的报道中，以失代偿门脉高压为主要临床表现的低MELD评分肝硬化患者，接受小体积移植物辅助肝移植可取得良好的预后。虽然高MELD评分肝硬化患者接受小体积移植物辅助肝移植，也不乏成功的案例，但病人死亡或移植物丢失的比例明显升高^{[4,25,28,29,39,40,114]}。因此高MELD评分患者接受小体积移植物辅助肝移植需要谨慎对待。对于低MELD评分的肝脏原发肿瘤和转移性肿瘤的患者，小体积移植物辅助肝移植后二期手术切除病肝（RAPID）的效果也已经通过小队列临床病例中得到验证，这为短期内无法获得器官的肿瘤患者，提供了肝移植的机会^{[34,36,114,115]}。

既往指南不建议MELD评分大于19的患者接受小体积移植物的非辅助肝移植^[3]。小体积移植物的辅助肝移植虽然在一定程度上增加了高MELD评分患者的移植后安全性，但可耐受的MELD评分范围仍未明确。

推荐意见：

12、存在重度肝脏功能衰竭的肝移植等待者，接受小体积移植物辅助肝移植后，肝功能不良的风险明显增加，推荐小体积移植物辅助肝移植仅作为肝移植等待者尚未出现严重肝脏功能衰竭时的一种治疗选择。（4级，强推荐）

13、肝移植等待者中，以门脉高压为主要临床表现的低MELD评分肝硬化患者，接受小体积移植物辅助肝移植可显著降低小肝综合征的风险，推荐将该治疗方式作为这些的患者的一种治疗选择；高MELD评分的肝硬化患者接受该治疗时预后风险增加，建议结合供体肝脏和患者的具体情况，个体化的评估小体积移植物辅助肝移植的风险和获益。（2b级，强推荐）

14、肝移植等待者中，低MELD评分的肝脏原发肿瘤和转移性肿瘤的肝移植等待者，短期内无法获得理想供肝时，接受小体积移植物辅助肝移植可提高生存获益，推荐在此临床背景下实施小体积移植物辅助肝移植。（4级，强推荐）

乙型肝炎病毒（HBV）相关肝病的患者，接受肝移植后须常规接受核苷（酸）类抗HBV药物治疗。目前的相关报道提示，辅助肝移植治疗HBV相关肝病后早期无法实现乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）的血清学转阴^[39,116]，但受者持续服用高耐药基因屏障核苷（酸）类抗HBV药物，可以保护移植肝脏免受HBV感染^[116]。移植肝代偿增生后，二次手术切除自体残肝，可实现HBsAg血清学转阴^[116]。

15、HBV相关肝病患者接受小体积移植物辅助肝移植后，持续服用高耐药基因屏障核苷（酸）类抗HBV药物，可以保护移植肝脏免受HBV感染。推荐小体积移植物辅助肝移植作为满足适用条件的HBV相关肝病患者的一种治疗选择。（4级，强推荐）

2、小体积移植物辅助肝移植中的移植物选择

小体积移植物的概念是相对的，不同病情的患者具有不同的肝脏需求阈值。在实际操作中被普遍接受的小体积移植物的标准为：活体供肝GRWR <0.8%，GV/SLV<35%；尸体供肝GRWR <1%，GV/SLV<40%^[19,116,117]。常见的小体积移植物包括：活体和尸体来源的肝脏左外叶，左半肝，右后叶，右半肝以及尸体来源的儿童全肝。对于低MELD评分的患者，即使移植物的体积远低于安全体积范围（GRWR<0.4%，GV/SLV <20%），也存在成功的辅助肝移植案例^[29,118]；对于肝功能更差的患者，使用相对较大的小移植物可以降低风险。在上述两种情况下，有效的调整门脉血流与移植物体积的比例^[29,118,119]，是成功避免小肝综合征的关键^[27,29]。

推荐意见：

16、实施小体积移植物辅助肝移植时，对于低MELD评分受者，在必要的情况下，可尝试选择体积远低于安全标准的小体积移植物。（4级，弱推荐）

3、小体积移植物辅助肝移植的手术要点问题

小体积移植物辅助肝移植中，血管重建时除合理设计移植物与受体的空间位置外，还要考虑未来自体残肝萎缩、移植肝体积增大后的空间位置变化产生的影响。通常需要预判血管空间位置改变，预见性的调整吻合位置和角度，使其既在术中、术后保持血流动力学稳定，又能有效避免移植物长大后血管位置变化导致的扭转和狭窄。对于非硬化性肝病的受者，现有报道中多数采用完全离断病肝门静脉的处理方法，以增加移植肝的门脉血流、加快移植肝的再生，为早期病肝切除创造条件。

推荐意见：

17、小体积移植物辅助肝移植中，建议根据移植物和受者解剖特点制定详细的手术预案，预见性的调整血管吻合的位置和角度，避免移植后移植物快速生长导致血管扭转和狭窄。（4级，强推荐）

4、小体积移植物辅助肝移植的自体残肝处置

肝脏肿瘤的患者接受小体积移植物辅助肝移植后，应尽早的切除自体残肝降低肿瘤复发转移的风险。理论上移植肝生长后能够独立承担肝脏功能时，即为残肝切除的手术时机，目前报道的二次手术间隔时间由1周至数周不等^{[4,29,40,120]}。既往报道中HBV相关肝病的受者，在小体积移植物辅助肝移植后，存在远期残肝新发肿瘤案例。此外自体残肝携带HBV的遗传物质，持续释放HBsAg，可能增加HBV再感染的风险，所以HBV相关肝病患者的小体积移植物辅助肝移植后，自体残肝应予以择期切除^[116]。目前没有对于其他患者残肝的处置意见，硬化性肝病患者的残肝在辅助移植后逐渐萎缩，目前随访至10年以上病人中未发现残肝异常的病例^[32]，残肝是否会出现新的问题仍有待观察。

推荐意见：

18、小体积移植物辅助肝移植术后，移植肝生长并符合安全实施残肝切除的移植肝体积要求时，应对术前患有肿瘤相关肝病的患者尽早实施自体残肝切除，建议对术前患有HBV相关肝病的患者择期实施自体残肝切除；其他患者须定期监测自体残肝影像变化，如发现恶变倾向应及时切除。（4级，强推荐）

（三）辅助性肝脏移植治疗NCIMLD的临床要点问题

1、辅助性肝脏移植治疗NCIMLD时的适应证选择

NCIMLD的发病、进展和预后存在病种间和个体间均有明显差异。因此治疗选择上既要考虑疾病的特点也需要考虑个体情况。代谢通路受阻的NCIMLD是指肝脏分解或清除特定物质的过程存在异常的NCIMLD；分泌蛋白不足的NCIMLD是指肝脏生产分泌型蛋白物质的过程存在异常NCIMLD。理论上，这些NCIMLD如果通过少量正常肝脏组织就可以代偿NCIMLD的代谢缺陷，那么就可能通过辅助肝移植获得治愈。

现有的临床研究报道了，在Crigler–Najjar综合征1型^[121,122]、尿素循环障碍^[76,123]、丙酸血症^[76,77,124]等代谢通路受阻的NCIMLD患者中实施长期保留自体和移植肝叶的辅助肝移植的效果，患者的代谢异常得到有效代偿，关键代谢指标恢复正常或者大幅度改善。此外，肝豆状核变性（无肝硬化时）、Alagille综合征也存在辅助肝移植的病例报道^[75]。一些合成功能障碍的NCIMLD，即：分泌蛋白不足的NCIMLD，包括：血友病A^[125]、遗传性凝血因子Ⅶ缺乏^[126]、补体因子H缺乏症^[127]、蛋白C缺乏症^[128]等，也可通过长期保留自体和移植肝叶的辅助肝移植治疗。

推荐意见：

19、适用肝移植治疗的代谢通路受阻的NCIMLD和分泌蛋白不足的NCIMLD，经评估确认少量正常肝脏组织即可代偿缺陷时，应用长期保留自体和移植肝叶的辅助肝移植可实现肝移植后患者肝功能稳定，推荐其作为这类疾病的一种治疗选择。具体适用的NCIMLD包括但不仅限于：Crigler-Najjar综合征1型、尿素循环障碍、丙酸血症、血友病A、遗传性凝血因子Ⅶ缺乏、补体因子H缺乏症、蛋白C缺乏症等。（4级，弱推荐）

纯合子的家族性高胆固醇血症^[129-132]、枫糖尿症^[133-135]、甲基丙二酸血症^{[124,136,137]}、乙基丙二酸血症^[138-140]等代谢通路受阻的NCIMLD，需要较多的肝脏组织（完整的肝脏）才能纠正或改善代谢缺陷，如接受长期保留自体和移植肝叶的辅助肝移植，难以完全阻止疾病或并发症进展。这类NCIMLD通过移植肝脏完全替代自体肝脏，可能存在更大的获益。也可通过RAPID方法，即在辅助肝移植后通过计划性手术切除（或部分栓塞^[141]）自体残余的肝脏。

在一些NCIMLD中，肝脏生成中间产物或旁路代谢产物的过程失控，并可在体内蓄积达到产生危害的水平，这些有害产物虽然来自病肝，但不能通过移植肝脏有效降低其水平，肝移植术后产物蓄积也不能快速缓解。完全切除自体肝脏去除有害物质的来源至关重要，因此不适用长期保留自体和移植肝叶的辅助肝移植或交叉辅助肝移植治疗，具体疾病包括：家族性淀粉样变多发神经变性（FAP）、高草酸盐尿症1型。目前存在FAP患者接受辅助肝移植的14例报道^[69,71]。这些报道中采用RAPID方法^[70]。高草酸盐尿症1型的患者，自体肝脏过度生成草酸盐导致肾脏损害^[142]。虽然存在多个辅助肝移植联合肾脏移植治疗高草酸盐尿症1型患者的病例报道^[143-146]，但辅助肝移植术后轻度的血清草酸盐升高仍然可能出现，增加移植肝脏与自体肝脏的体积比例能够进一步改善草酸盐水平^[141]，可以推测体积更充足的移植物可能对治疗高草酸盐尿症更加有利。长期保留自体和移植肝叶的辅助肝移植中，移植肝脏体积小削弱了治疗效果。因此尚不能认为该方法适用于高草酸盐尿症1型的患者^[78,147]。急性间歇性卟啉病^[148]是血红素合成障碍，是一种分泌蛋白不足的NCIMLD。其合成的前体物质在体内蓄积导致胃肠、神经系统损害。在欧洲12个国家的肝移植病例中，有38例急性间歇性卟啉病患者接受肝移植的报道，其中包括1例辅助肝移植。仅有的辅助肝移植受者出现了急性间歇性卟啉病复发，而其他病例均无该现象。因此可以认为急性间歇性卟啉病通过长期保留自体和移植肝叶的辅助肝移植治疗效果不够理想。

不适用长期保留自体和移植肝叶的辅助肝移植或交叉辅助肝移植治疗的NCIMLD通过RAPID方法治疗，仍然是应用辅助性肝移植预防小肝综合征时所采用的策略，可参见本指南相关部分的推荐意见，在此不再详细说明。

2、辅助性肝脏移植治疗NCIMLD时的供肝选择

NCIMLD的肝脏功能储备接近正常，因此辅助肝移植中，移植肝脏体积的安全范围比较宽泛。但确定移植肝脏的体积时，需要考虑移植肝脏纠正代谢异常的能力，以及移植肝与残肝的血流和体积的平衡。依据代谢异常的类型、疾病的严重程度、异常代谢产物的来源和水平，判断移植肝脏纠正代谢异常的效率，确定治愈原发疾病所需的肝体积范围；根据受者门静脉分支血流量、血管吻合条件和腹腔空间条件综合判断受者能够接纳的移植肝体积。目前尚无法精准确定每一种NCIMLD受者所需辅助移植肝体积的确切方法。移植医生主导的多学科的讨论是确定个体化方案的主要途径。

排除肝衰竭、肝硬化和肿瘤性病变后，除特定代谢缺陷之外肝脏功能正常的多米诺供肝，可提供给另一位受者用于肝移植。例如FAP、枫糖尿症患者的病肝是经典的多米诺供肝来源^[149,150]。枫糖尿症患者的病肝的代谢缺陷，在移植后可被受者肝外组织代偿。然而多数NCIMLD患者的病肝，如FAP^[150]、高草酸盐尿症^[151,152]和急性间歇性卟啉病^[153]患者提供的多米诺肝脏，可导致受者出现相应的NCIMLD，作为紧急情况下的移植物或临时移植物更为理想，如应用在急性肝衰竭的辅助肝移植中（多米诺辅助肝移植）等。这些移植物作为永久的移植物，将不同程度的影响受者远期。

在多米诺交叉辅助肝移植中，NCIMLD患者的病肝作为多米诺供肝植入另一种NCIMLD受者体内，多米诺供肝特定的功能缺陷可被受者的自体残肝代偿或肝外组织代偿^[71,154]。病脏的代谢缺陷如通过少量正常肝组织或肝外组织可以代偿，则可能成为多米诺交叉辅助肝移植的供肝来源。多米诺交叉辅助肝移植中，移植肝和自体残肝均存在特定功能的缺陷，两种代谢缺陷可通过在循环中交换代谢底物或者合成产物实现互补。因此理论上无法实现这些物质交换的NCIMLD间，无法作通过多米诺交叉辅助肝移植实现肝脏功能互补。目前报道中许多NCIMLD疾病患者的病肝被用作多米诺辅助肝移植的移植物，这些NCIMLD包括：枫糖尿症^[134,155]、遗传性高同型半胱氨酸血症^[156]、有机酸血症^[157-159]、不伴有肝硬化或肝衰竭的Wilson病^[160]、Crigler-Najjar综合征1型^[161,162]、蛋氨酸血症^[85,163]、尿素循环障碍^[162,164]、家族性高胆固醇血症^[164]等。

推荐意见：

20、一些NCIMLD可被少量正常肝组织或正常肝外组织代偿，建议使用这些NCIMLD肝脏可作为多米诺供肝用于多米诺交叉辅助肝移植。具体疾病包括但不仅限于：枫糖尿症、遗传性高同型半胱氨酸血症、有机酸血症、不伴有肝硬化或肝衰竭的Wilson病、Crigler-Najjar综合征1型、蛋氨酸血症、尿素循环障碍。（4级，弱推荐）

3、辅助性肝脏移植治疗NCIMLD时的外科技术要点

长期保留自体和移植肝叶的辅助肝移植中，自体残肝和移植肝的血流均需要保持长期稳定。辅助肝移植中，由于空间局促导致静脉流出道重建成为难点。肝脏切除时要考虑多米诺供肝流出道重建的可行性，需制定自体血管获取方案、准备尸体来源血管或人工血管材料以进行后台流出道重建^[165,166]。此外NCIMLD受者以儿童为主，辅助性肝脏中可能存在供肝第一肝门与第二肝门之间的距离不匹配，也增加了门静脉吻合的技术困难。NCIMLD受者的动脉发育不良比例较高，术前须精确评估供肝动脉解剖形态及变异，如果移植物存在多支动脉，术前需要制定详细的吻合方案。血管移植物^[167,168]是这些情况下，较多采用的解决方案。

推荐意见：

21、移植物流出道重建应保证充分的肝静脉回流，建议采用适宜的方案和吻合技术保证足够大的流出道开口，避免移植物发生流出道梗阻；第一肝门与第二肝门之间的距离不匹配或存在多支动脉时，建议术前需制定自体血管获取方案、准备尸体来源血管或人工血管材料，保障术中有可供使用的静脉或动脉血管移植物。（2a级证据，B级推荐）

4、辅助性肝脏移植治疗NCIMLD后的随访要点

辅助性肝脏移植治疗NCIMLD后移植肝出现损伤或功能异常时，自体残肝通过功能代偿稳定主要的肝脏生化指标，如：丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、胆红素等，使其不能有效的指示移植肝脏损伤。隐匿的迁延的排斥反应，可导致移植肝萎缩、纤维化、最终失功，此时如何能够及时的发现移植物排斥反应成为重要问题。计划性的肝脏穿刺病理检查，虽然可以更加迅速、准确的发现排斥反应，但患者的依丛性可能不足。所以需要同时提高肝移植医生和患者的认识，推动病理检查的实施。

辅助肝移植治疗NCIMLD后，自体残肝的代谢缺陷可在移植肝功能不良时再现。多米诺交叉辅助肝移植后，移植肝或自体残肝的NCIMLD均可能再现。定期监测患者和供者既往NCIMLD的特征性指标，能够有效的反应两侧肝脏的功能状态，可以在一定程度上提示排斥反应等肝损伤问题的出现。

推荐意见：

22、辅助肝移植治疗NCIMLD后，采用定期移植肝脏病理检查和NCIMLD特征指标监测，可以提高排斥反应等移植肝特异性损伤的诊断率，推荐作为常规监测方法。（2b，强推荐）

23、辅助肝移植治疗NCIMLD后，自体残肝和移植肝的体积和血流存在动态竞争，建议定期超声检查测定两者门静脉血流动力学指标，定期腹部CT或MR检查，联合放射性核素肝胆显像明确两者体积和功能体积的变化。（2b，强推荐）

结语

辅助肝移植的适应证特殊、技术复杂、临床问题多样。现阶段辅助肝移植技术的普及仍然是应用的瓶颈问题，大多数国际和国内肝移植中心都没有大量开展辅助肝移植，许多肝移植医生仍须跨越早期的学习曲线。为了保障肝移植等待者的生存获益，具备肝叶移植的技术和经验，具备适用辅助肝移植的疾病的多学科处置能力和辅助肝移植主要并发症的多学科处置能力，应该成为大量开展辅助肝移植的前提条件。开展辅助肝移植的医生，既需要掌握辅助肝移植的适应证判定、技术要点和并发症监测处置方法，也需要立足辅助肝移植自身的优势与不足，了解相关学科治疗的进展，不断更新对每种适应证的风险和获益的认识。随着原发疾病治疗的突破、器官来源的扩展和肝移植等待人群的变化，辅助肝移植的应用策略和应用价值也将不断变化。

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