氯氮平是一种很特殊的药物。

氯氮平诞生距今已有65年，获美国FDA批准治疗难治性精神分裂症已有35年。尽管已经过去这么多年，氯氮平仍是唯一一种获批治疗难治性精神分裂症的药物，但“犹豫不决”和“含混不清”仍然围绕着它，挥之不去。

我们在精神病性障碍的早期干预方面固然取得了重要的进展，但一旦抗精神病药始终不能很好地减轻患者的症状，疾病对患者造成的损害会随着时间的推移而不断加重。这一状况迫使我们不能再犹豫和含混下去，必须对氯氮平的特性及其使用更有把握。然而实际情况是，尽管大约三分之一的精神分裂症患者被视为“难治性”，但业界普遍认为氯氮平的处方仍明显不足。

氯氮平之所以特殊，部分原因在于其尚未被完全理解的作用机制；关于该药如何影响一系列神经受体的假说也层出不穷。由于其不同寻常的机制，氯氮平在上世纪五十年代几乎被研究者错过，因为它没有产生当时被视为起效所必需的僵直现象。此外，氯氮平往往不诱发其他抗精神病药经常导致的锥体外系反应，而代价则是一系列影响人们对这种药物的看法的副作用。

上世纪七十年代中期，发生在芬兰的中性粒细胞减少相关死亡病例导致氯氮平被撤市。然而，美国Feinstein医学研究所John Kane教授在回忆那个年代时表示：“氯氮平看上去真的有潜力；针对那些抗精神病药疗效不好的患者，我们是真不知道该怎么治。”基于他们观察到的氯氮平的价值，Kane等设计了一项严谨的研究，成功证明了该药针对难治性精神分裂症患者的有效性，也正是这项研究推动了氯氮平的获批。无论队列研究还是镜像研究一致发现，氯氮平用于这一群体时拥有强大的、有临床意义的疗效。这样一种药物的作用机制及相对疗效仍未得到充分的描述，这个事实令人沮丧。

尽管价值已经得到大量证据的确认，但氯氮平的临床应用仍步履维艰。由于其可能引发中性粒细胞减少，所以在很多国家，开始服用氯氮平的患者须定期复查血常规，有的国家甚至要求每月一次并持续终生，这可能会劝退一些患者，最终结局如何则取决于医生如何介绍氯氮平的潜在益处。对于临床医生而言，在本来就很忙的情况中还要花时间去讨论和解释这些问题并共同决策，也可能会让人不太愉快。

Korinne Northwood等开展的一项新研究有望改变这种监测形式。她们在分析了1990-2022年澳大利亚及新西兰的数据后发现，对于既往未使用过氯氮平的患者而言，严重中性粒细胞减少（定义为绝对中性粒细胞计数<1.0×10⁹/L）的风险在2年内可降低至每周平均发生率为0.001%。这使得作者们建议，除非确有必要，否则使用氯氮平的患者可以在2年后不必继续针对中性粒细胞减少复查血常规。

减少监测有望减少临床处方氯氮平的阻碍，但中性粒细胞减少只是氯氮平众多问题中的一个。很多临床医生对氯氮平的其他副作用持谨慎态度，包括心脏问题导致的死亡，麻痹性肠梗阻和便秘，体重增加或其他代谢副作用，以及流涎。尽管氯氮平有不少副作用且需要临床监测，但研究表明，患者对氯氮平的依从性其实很好。然而，如果医生不太熟悉如何管理这些风险，那么本着多一事不如少一事的态度，临床对氯氮平的抵触可能增加，因此必须培训如何使用氯氮平。

氯氮平的副作用风险还必须与该药的一系列“隐藏”获益相权衡。例如，与其他抗精神病药相比，持续服用氯氮平可显著降低自杀率，还可以延长患者的总体生存期。并且，定期监测本身就可以带来获益，比如通过治疗联盟对治疗产生有益的影响，以及顺应当前流行的呼声——精神科需要增加对患者躯体健康的监测。因此，监测并不仅仅是给患者带来额外负担，还有很多问题需要仔细考虑。

无论如何，人们对于氯氮平的使用仍持谨慎态度。业界需要继续研究氯氮平的作用机制、有效性及如何更好地使用，但培训及实践应用也需要关注。正如Kane所说：“我一生都在做临床研究，但在某个时刻你会意识到，真正的障碍其实是让大家付诸实践......当一个东西可能对患者非常有帮助，但患者却无缘得到使用它的机会，这是很可惜的。”

 

文献索引：The Lancet Psychiatry. Clozapine: past, present, and future. Lancet Psychiatry. 2024 Jan;11(1):1. doi: 10.1016/S2215-0366(23)00406-6. PMID: 38101868.