过去三十年间，抗精神病药通常被分为两大类，即“第一代/第二代”或“典型/非典型”。然而，上述分类方法能否真正反映抗精神病药的药理学及临床效应，目前尚不清楚。近年来，有学者提出了一种基于药理学的更精确的分类方法，即“基于神经科学的命名法”（NbN），但尚未得到广泛的应用。

 

一项本月在线发表于Br J Psychiatry（影响因子 10.5）的综述中，伦敦国王学院Robert A. McCutcheon及其合作者指出，从临床及药理学角度出发，抗精神病药“典型/非典型”的分类方法存在明显缺陷，并在此基础上提供了建议。以下介绍作者的主要观点。

 

“非典型”究竟是什么？

“非典型”（atypical）这一术语于1975年首次被使用，以描述氯氮平、硫利达嗪、舒必利等药物：研究者观察到，这些药物诱发大鼠猝倒的程度低于“典型”抗精神病药，如氟哌啶醇和氯丙嗪。

然而，直到上世纪九十年代，“非典型”的正式定义才由Kinon和Lieberman首次阐述，具体包括以下三个标准：1. 不诱发锥体外系不良反应（EPSEs）和迟发性运动障碍（TD）；2. 疗效较典型药物更好；3. 泌乳素水平几乎不升高。尽管如此，学术界并未真正使用上述标准对抗精神病药进行分类。

 

图1 抗精神病药分类方法在PubMed不同年份出版物中所占的比例

NbN, 基于神经科学的命名法；垂直虚线，利培酮获FDA批准上市

 

事实上，1993年利培酮的上市可视为分界线：除氯氮平之外，先于利培酮研发的抗精神病药被视为具有“典型”特征，利培酮及之后研发的药物则被纳入“非典型”范畴。尽管按照这种分类方法，非典型药物在一定程度上较少诱发EPSEs及高泌乳素血症，但典型与非典型药物的边界并不清晰，且存在很大程度的重叠。

 

例如，一些非典型药物，如卡利拉嗪、吗茚酮等，较一些典型药物更容易诱发EPSE；利培酮和帕利哌酮似乎较一些典型药物更容易诱发高泌乳素血症。此外，典型和非典型药物的疗效也没有明确的区隔；即使是公认疗效卓越的氯氮平，也无法断言其疗效与所有典型抗精神病药均存在泾渭分明的差异。

 

副作用 

尽管有meta分析显示，典型抗精神病药诱发EPSEs及高泌乳素血症的风险更高，但这些meta分析纳入的原始研究本身就可能有问题。

 正电子发射断层扫描（PET）研究表明，抗精神病药相关EPSEs与多巴胺D2受体（D2R）占有率相关，超过85%时风险很高。很多研究包括头对头研究中，典型抗精神病药的剂量往往非常高，导致D2R占有率很容易超过85%；相反，非典型药物的剂量则相对温和，此时D2R占有率往往＜85%。

 例如，奥氮平在一项重要的早期研究中的剂量为5-15mg/d，而对照组氟哌啶醇剂量为15mg/d。奥氮平15mg/d对应的D2R占有率约为70%，而氟哌啶醇2.5mg即可达到相似的占有率，超过5mg时即可达到90%的占有率，EPSEs风险更高在情理之中。如果仅分析那些让典型和非典型药物实现相似D2R占有率的研究，就会发现两类药物的EPSEs发生率相当；如果让非典型药物也实现超过85%的D2R占有率，此时的EPSEs风险也会升高。因此，典型与非典型抗精神病药EPSEs风险的差异很大程度上不在于药物本身，而在于剂量差异导致的D2R占有率差异。

 高泌乳素血症同样与多巴胺能拮抗相关，因此围绕EPSEs的讨论也适用于高泌乳素血症。一个机制上的区别在于，与EPSEs相关的纹状体在血脑屏障以内，而与高泌乳素血症相关的垂体在血脑屏障以外，这意味着不容易穿越血脑屏障的抗精神病药理论上更容易诱发高泌乳素血症。然而，并无证据表明典型与非典型抗精神病药在穿越血脑屏障的能力方面存在确切的差异。

 TD的药物特异性风险数据更难以获得，因为临床研究的持续时间往往不够长，难以观察到其出现。荟萃分析虽然显示，长期使用典型抗精神病药后发生TD的风险更高，但由于研究数量有限，很难确定这一现象是否为典型抗精神病药的类效应。例如，针对具体药物进行研究时发现，没有证据表明喹硫平等非典型药物诱发TD的风险更低。事实上，真正起作用的往往不是“非典型”，而是D2R亲和力。

此外，代谢副作用与非典型抗精神病药的联系似乎日益紧密，但典型和非典型药物在这一点上同样没有明确的界线。一些非典型抗精神病药，如鲁拉西酮、齐拉西酮、吗茚酮，诱发体重增加的倾向弱于典型抗精神病药氯丙嗪和硫利达嗪。

 

疗效 

如上所述，非典型抗精神病药的疗效似乎“应该”优于典型药物，最初的证据也确实支持这一观点。然而，随着证据的积累，非典型抗精神病药的获益似乎变得不太明确。

NIMH赞助的CATIE研究将一千多名患者随机分入奥氮平组、利培酮组、喹硫平组、齐拉西酮组或奋乃静组，发现奋乃静组患者因缺乏有效性而停药的比例并不高于非典型抗精神病药组；CUtLASS研究的结果与CATIE研究类似；EUFEST研究发现，氟哌啶醇组患者的全因停药率高于多种非典型抗精神病药。此后的meta分析则证实，典型与非典型抗精神病药在疗效上没有明显的区别。

 

图2 抗精神病药疗效与副作用分级；浅，副作用小/疗效好；深，副作用大/疗效差

 

与之类似，早期研究显示，非典型抗精神病药不仅在改善精神病性症状方面更有效，患者认知功能方面的获益也更大；后一个维度很重要，因为现有药物针对认知症状的疗效并不理想。然而，CATIE研究再次给出相反的结果：使用典型抗精神病药的患者神经认知功能转归更佳。在这一维度上，网络meta分析也没有发现清晰的“非典型药物优于典型药物”的模式。

 

药理学效应 

就临床效应而言，典型/非典型的二分法似乎不足以对抗精神病药进行准确的分类。如果这一方法能概括两类药物药理学作用的底层差异，继续沿用也算合乎情理。然而，事实是否真的如此？

 上世纪八十年代的研究显示，氯氮平不仅能改善其他药物治疗失败的患者的症状，还可以降低高泌乳素血症及运动副作用的风险。上述发现促使人们努力研发具有氯氮平药理特征的化合物，并寄希望于新药也能拥有氯氮平的临床特征。尽管拮抗多巴胺D2受体被确立为抗精神病药起效的核心机制，但氯氮平的临床效应提示其他机制可能也与疗效有关。

 

图3 抗精神病药的受体亲和力分级

浅，亲和力高，或D2/5-HT2A受体亲和力比值高；深，亲和力低，或D2/5-HT2A受体亲和力比值低

 

例如，抗精神病药与5-HT2A受体具有高亲和力（相对于D2受体亲和力而言）被视为非典型的关键因素。如图3所示，D2/5-HT2A受体亲和力比值的确区分了一部分典型与非典型药物，但也有一些明显的例外。例如，氨磺必利、鲁拉西酮、吗茚酮的D2/5-HT2A受体亲和力比值与典型抗精神病药存在重叠，而硫利达嗪和氯丙嗪又“混”在了非典型抗精神病药中。同样，布瑞哌唑符合非典型药物的特征，而卡利拉嗪却符合典型药物的特征。因此，D2/5-HT2A受体亲和力比值难以充分说明问题。

 

确定抗精神病药是否为非典型时，D2/5-HT2A受体亲和力比值的优先级为何高于其他机制，这一点其实也不清楚。氨磺必利是除氯氮平之外非常有效的抗精神病药，该药对5-HT2A受体的亲和力可以忽略不计，说明这一比值不太可能在疗效中扮演核心角色。此外，其他一些受体系统在决定副作用方面起到的作用更大，如组胺H1受体与体重增加有关。如果使用无偏倚的数据驱动方式研究抗精神病药的的全部受体效应，会发现典型/非典型的分类方法最多只能覆盖抗精神病药之间很小一部分药理学差异。

 

非典型的另一个潜在机制是药物与D2受体亲和力的“快速解离”。抗精神病药的受体亲和力（Ki）取决于药物与受体的结合速率（kon）及解离速率（koff）；临床实践中，不同抗精神病药的kon差异不大，意味着解离速率可以作为亲和力的代理指标：解离越快，亲和力越低。然而，作为一种“典型”的非典型药物，利培酮与D2受体的解离较舒必利和硫利达嗪更慢。尽管koff可能是抗精神病药临床效应的重要中介因素，但该指标在抗精神病药中呈现连续变化的谱系，很难看出其与典型或非典型的对应关系。

 

综上所述，抗精神病药典型/非典型的二分法建立在一个重要的前提之上——利培酮上市后的数年内，进入临床的抗精神病药在疗效及副作用方面与早年的药物不同。然而，此后人们逐渐发现，典型与非典型抗精神病药的副作用差异主要源自剂量差异，而疗效差异则模糊不清。事实上，第一种正式获批的典型抗精神病药氯丙嗪，与获批较晚的非典型抗精神病药鲁拉西酮，在Kinon和Lieberman提出的全部标准及D2/5-HT2A受体亲和力比值方面高度相似，两者的相似性甚至比它们与同类药物的相似性更大。这一点在临床中也容易造成问题：医生认为自己对治疗方案进行了质的调整（如，由典型药物换用了非典型药物），但其实只是换用了另一种副作用及疗效相似的药物。

 

怎么办？ 

广义分类方案，如世界卫生组织解剖学、治疗学及化学分类系统（ATC），根据临床适应证对药物进行初步分类，并根据化学结构进行颗粒度更高的分类。然而，该系统并不适合临床使用，原因在于化学层面的分组与临床效应是两套系统，临床医生并不熟悉。

 在典型/非典型抗精神病药的基础上引入“第三代抗精神病药”的概念，包括阿立哌唑、卡利拉嗪和布瑞哌唑，似乎是合理的，因为这些药物具有共同的药理学机制（D2受体部分激动）和相似的临床特征，且可以解释此类药物对泌乳素影响较小、甚至可以与其他抗精神病药联用以降低泌乳素水平的特点。然而，引入“第三代”的概念并不能解决上文讨论的“第一代”和“第二代”的问题，还可能让人感觉抗精神病药的研发严格遵循一代、二代、三代的时间顺序；事实上，阿立哌唑的研发比很多第二代抗精神病药更早。

 基于神经科学的命名法（NbN）旨在解决以下问题：基于适应证的分类系统无法反映药物潜在的药理学效应，与临床效应关系不大，而典型/非典型的分类方法又存在如上所述的种种弊端。然而，NbN的潜在缺点在于选取的仅仅是药理学中的某些维度，而这些维度的选择仍是基于专家共识的：哪些维度被视为药物效应的核心，就选取哪些维度。这样做的结果是，DA能、5-HT能、NE能均被纳入NbN，而组胺能亲和力则没有获得重视；但事实上，组胺H1受体拮抗作用是一些抗精神病药导致体重增加及过度镇静的核心。

 另一种方案是采用数据驱动的手段，使用多变量方式对具有相似受体作用谱的抗精神病药进行归类。通过使用这种方法，研究者发现了四类抗精神病药，分别为：1. 与毒蕈碱型乙酰胆碱受体具有高亲和力的药物，如奥氮平和喹硫平；2. 多巴胺D2受体拮抗效应较弱的药物，如D2受体部分激动剂及鲁拉西酮；3. 具有5-HT能拮抗效应的药物，如利培酮；4. 相对纯粹的多巴胺拮抗剂，如氨磺必利。上述分类能够更准确地对应抗精神病药的副作用状况，但缺点在于所有受体被赋予同等的重要性，而未考虑其影响临床疗效的程度。

 近年来，以激动毒蕈碱型乙酰胆碱受体或痕量胺相关受体1（TAAR1）为主要作用机制的化合物在大型临床研究中展现出了疗效。与现有抗精神病药不同，这些药物不阻断D2受体，副作用也有所不同。尽管这些创新作用机制有望推动精神病性障碍的治疗，但在考虑如何对这些药物进行分类时务必谨慎。我们不能低估市场营销激励对于语言塑形的作用；这个因素在目前典型/非典型的分类方法中可能已经起到了重要的作用，而任何新的分类方法都不应以推动新药和拉踩老药的意愿为指导。这些药物如果上市，典型/非典型药物或可合二为一，被统称为“多巴胺受体拮抗剂”，但这样又会造成一系列新的问题。如果新药获批上市，本文作者建议不要急于给出新的分类；在足够了解新药的临床药理学之前，最好保留基于药理学的分类。

 

任何形式的分类方法一方面带来了便利，另一方面则存在降维之嫌，会造成具体信息的损失。反过来，如果不进行分类，每种药物具体情况具体分析，对于忙碌的临床医生同样是一个挑战。对于临床指南而言，使用典型/非典型分类方式的益处很小，提及具体药物应单独进行描述。对于研究而言，可以考虑使用围绕研究问题的定制化的分组方法；例如，讨论组胺H1受体亲和力是否与体重增加相关时，可基于H1受体亲和力对研究药物进行分类。

 

结论 

将抗精神病药分为典型/非典型是过去三十年内的主流做法。然而，越来越多的证据显示，这种二分法在概念及应用上存在根本性的缺陷，会模糊而非阐明不同抗精神病药之间的差异。本文作者建议不再使用这一方法，而是采用NbN或数据驱动的分类方法。

 对药物进行分类会不可避免地造成信息的损失，某些情况下可能弊大于利；但另一方面，不同的分类方法在不同的情境下或多或少会有用武之地。本文作者建议，研究人员及临床医生需要具体考虑某一种分类方式能否服务于自己特定的目的，以及是否加以使用。

 

文献索引：McCutcheon RA, Cannon A, Parmer S, Howes OD. How to classify antipsychotics: time to ditch dichotomies? Br J Psychiatry. 2023 Nov 14:1-6. doi: 10.1192/bjp.2023.131. Epub ahead of print. PMID: 37960929.