目前，KDIGO指南建议，肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂（RAASi）、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）以及新型非甾体醛固酮抑制剂（n-MRA）是治疗慢性肾脏病（CKD）合并糖尿病的三大基石。然而，慢性肾脏病（CKD）合并糖尿病患者的病情复杂，治疗难度大，常常需要同时服用多种药物来控制血糖、血压、血脂等指标。然而，不同药物之间可能存在相互影响，因此需要医生合理配伍药物，以最大限度地保护患者的肾脏功能。

     2023年，8月刊的J Diabetes Complications发表了一篇关于CKD合并2型糖尿病患者用药配伍的文献综述。该综述从机制入手，详细阐明了RAASi、SGLT-2i、n-MRA药物的配伍方法，为临床医生提供了重要的参考依据。简而言之，RAASi+SGLT-2i+n-MRA可最大限度的保护CKD合并2型糖尿病患者的肾脏功能，以及降低患者的死亡风险。

 

RAASi

RAASi，即肾素-血管紧张素系统抑制剂，主要包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）两类。这两种药物作用于RAAS的不同部位，ACEi可以抑制ACE活性，从而减少血管紧张素、醛固酮和血管加压素的生成，同时增加肾素分泌。ARB则主要阻断血管紧张素II与血管紧张素受体（ATR）结合，并增加血管紧张素II在体内的浓度。临床前模型支持ACEi+ARB的合用，然而，在实际临床工作中，这种合用对CKD患者而言却存在安全隐患。

ONTARGET、ALTITUDE和VA NEPHRON-D研究的结果提示，在有心血管疾病危险因素的患者中，同时使用ACEi+ARB会增加不良事件(包括高钾血症、低血压和肾衰竭)的发生率。ONTARGET研究发现，雷米普利和替米沙坦合用于CKD合并糖尿病患者中时，不仅没有显著增加心血管获益，反而增加了低血压、晕厥和肾功能恶化的发生风险。ALTITUDE研究中，对于心血管事件和肾脏疾病进展风险较高的糖尿病患者，ACEi/ARB也不宜和阿利吉仑（一种直接肾素抑制剂）合用。这种疗法不仅会使患者的肾病加速进展为终末期肾脏病（ESRD），还可能造成低血压和高钾血症。VA NEPHRON-D研究表明，虽然ACEi+ARB可以延缓CKD进展，但会增加患者的全因或心血管死亡风险。

然而，对于部分患者，可以谨慎考虑ACEi+ARB联合使用。Val-HeFT和Charm研究表明，ACEi+ARB联合疗法对于存在心衰、基线蛋白尿较高、非糖尿病肾病的患者可能有潜在疗效。对于上述患者，ACEi+ARB可以显著降低心衰的发生风险，降低蛋白尿，对于非糖尿病CKD患者有更好的降压作用。但是对于基线血压并不高或血钾较高的患者，ACEi不能与ARB或肾素抑制剂合用。

 

SGLT-2i

SGLT-2是一种低亲和力但高容量的葡萄糖转运蛋白，主要在肾脏近曲小管表达，并负责肾脏几乎所有（约90%）的葡萄糖重吸收。SGLT-2i通过抑制葡萄糖重吸收，能够降低血液中的葡萄糖水平。此外，SGLT-2i还可以有效缓解肾病进展，降低蛋白尿，并且对心血管系统有显著受益。

但是，目前有多种SGLT-2i，它们该如何与ACEi/ARB或n-MRA联合使用呢？

 

01.卡格列净

CANVAS研究系列表明，对于估算肾小球滤过率（eGFR）≥30ml/min/1.73㎡的CKD合并糖尿病患者，卡格列净可以显著减缓肾病的进展，，并降低心血管和全因死亡风险。此外，CREDENCE研究表明，与RAASi单用相比，卡格列净+RAASi组患者发生肌酐加倍、ESRD、全因或心血管死亡的风险较小。特别是在心衰或卒中方面，优势显著。

 

02

达格列净

DAPA-CKD研究表明，对于CKD患者而言，与单用RAASi相比，达格列净+RAASi组的肾脏复合终点事件（ESRD、肌酐加倍、肾脏/心血管死亡）发生风险显著降低（HR = 0.61；95% CI，0.51~0.72；P＜0.001）。而且，达格列净还可以显著降低心血管死亡风险，以及心血管相关住院风险。

 

03.恩格列净

EMPA-REG OUTCOME研究表明，对于糖尿病患者，恩格列净可以显著降低患者CKD的发生风险，并且减少微量蛋白尿的进展风险。EMPA-KIDNEY研究的对象则为CKD患者。入组患者的GFR在20~45ml/min/1.73㎡之间，或eGFR在45~90 ml/min/1.73㎡之间且尿白蛋白肌酐比（UACR）≥200mg/g。与单用RAASi相比，恩格列净组的肾脏疾病进展（HR = 0.71；95% CI，0.62~0.81）和死亡发生风险显著降低。在亚组分析中，不论患者是否合并糖尿病、基线eGFR水平，恩格列净都可以使患者的心肾受益。

总的来说，上述三种SGLT-2i都可以与ACEi/ARB联用，然而，剂量的个体化差异是需要注意的，建议根据患者的血压情况进行调整，以避免低血压的出现。

 

n-MRA

醛固酮分泌是肾上腺皮质对血管紧张素水平过高、血钾异常和/或容量降低的反应。醛固酮与醛固酮受体（MR）结合可调节血压、维持细胞外容量以及钠钾稳态。然而，MR过度激活会导致肾脏和心血管系统的炎症、纤维化，进而加速肾脏疾病的进展，最终可能导致终末期肾脏疾病（ESRD）。

ACEi/ARB的机制与n-MRA完全不同，且醛固酮对于动脉血压的影响似乎独立于RAAS之外。大量证据表明，醛固酮可以通过多种机制介导肾脏血管重塑，导致高血压血管病、高血压肾病和糖尿病肾病的进展。同时，与传统MRA相比，非奈利酮可以更有效地降低肾脏炎症水平，延缓肾脏纤维化，阻止肾脏血管重塑，有利于CKD患者预后。而部分传统MRA，因未有效结合MR，反而还可能引起MR受体异常激活，增加肾脏炎症反应和纤维化程度（图1）。

 

 

图1 传统MRA与n-MRA之间的机制差异

 

此外，传统甾体MRA治疗CKD存在一定的安全性问题。目前指南推荐传统甾体MRA，即螺内酯作为CKD合并难治性高血压的四线治疗选择。而且，患者的eGFR需＞45ml/min/1.73㎡，同时血钾需≤4.5mEq/L。

而n-MRA，如非奈利酮的高钾血症发生风险显著低于螺内酯、依普利酮等传统甾体MRA。更重要的是，n-MRA具有较高的选择性，对炎症、纤维化的影响高于传统MRA。

此外，ACEi/ARB+n-MRA的疗效非常显著。FIDELIO和FIGARO研究表明，非奈利酮在肾脏疾病高风险人群（CKD 3~4期，合并白蛋白尿）中，可以降低CKD进展和心血管事件的发生风险。在各项亚组中，非奈利酮的心肾受益一致性较高。而且，对于中重度白蛋白尿症患者，非奈利酮的疗效显著。此外，非奈利酮对于CKD患者的血压影响较小，平均收缩压仅下降了约2mmHg，这表明n-MRA或不会影响患者肾脏的血流灌注。虽然，目前已公布的数据表明n-MRA对CKD合并2型糖尿病患者的疗效较好，但是没有数据表明n-MRA可以有效治疗所有种类的CKD或肾脏疾病。因此，FIND-CKD研究正在探明非奈利酮对于其他CKD和肾脏疾病的疗效与影响。由于n-MRA的机制，研究人员认为n-MRA应该对所有类型的肾脏疾病都有效。

 

多药联用

目前，SGLT-2i、ACEi/ARB以及n-MRA的临床获益各不相同（表1），因此选择治疗方案时需考虑患者的具体情况。例如，SGLT-2i和ACEi/ARB均可降低血压，在患者出现低血压时，可能需要减少ACEi/ARB的剂量甚至停用。而当患者存在高蛋白尿时，则可能需要增加SGLT-2i或ACEi/ARB的剂量。在n-MRA与ACEi/ARB联合使用时，需要密切监测患者的血钾水平，并及时调整药物剂量。

 

表1 三种药物的临床功效

 

备注:HDL-c为高密度脂蛋白胆固醇

 

总的来说，ACEi/ARB+SGLT-2i可以显著降低患者的血压、蛋白尿和进一步进展为肾脏疾病的风险。另外，n-MRA可以显著降低肾脏炎症，甚至延缓肾脏纤维化的过程。因此，在根据患者的个体情况选择治疗方案时，积极调整药物剂量是非常重要的，以避免低血压等不良事件的发生。最好能三种药物联合治疗，通过降低血压、蛋白尿和炎症的机制全方位保护肾脏（图2）。

 

 

图2 三种药物三种机制，共同保护肾脏