随着近年来血液系统恶性肿瘤靶向治疗领域的蓬勃发展，与传统药物相比，许多靶向药物能明显改善患者的生存率和缓解率，而且有出色的耐受性。大部分靶向药物是通过肝脏代谢，而大部分抗真菌药物也是通过肝脏代谢，故它们有着中重度的相互作用。所以在靶向治疗蓬勃发展的时代背景下，如何预防和治疗侵袭性真菌病（IFD）至关重要。在2022年4月14-17日线上举办的2021中国肿瘤学大会（CCO）上，中国医学科学院血液病医院冯四洲教授以“靶向治疗时代下，抗真菌药物的临床应用”为题，从三个部分展开了相关介绍。

血液肿瘤各个领域靶向药物的发展

随着血液系统恶性肿瘤靶向药物的发展，不同机制的靶向药物应运而生，如淋巴瘤领域的免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等；急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征（AML/MDS）领域的凋亡通路靶向药物、突变特异性靶向药物等。具体如图1。上述类型的靶向药物大部分都是经过肝脏代谢，比如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼以及布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼都是经过肝脏细胞色素P450（CYP450）家族进行代谢，该代谢途径往往会影响抗真菌药物的代谢，进而影响真菌药物的作用。此外，发表于Clinical MicroBiology and Infection一篇研究表明，靶向药物提高感染风险的原因还在于药物作用的靶点通常是生理过程中的重要元件，免疫或炎性反应通路会阻断和调控导致免疫功能受损。

图1

不同类型靶向药物导致感染事件的情况

CD20单抗能够使B淋巴细胞被清除，降低血清免疫球蛋白水平，进而直接或间接减少了T细胞数量，从而导致感染发生率上升。对于CAR-T细胞疗法，冯四洲教授表示，CAR-T细胞疗法提高了血液肿瘤患者的缓解率和生存率，但CAR-T细胞输注前的淋巴细胞清除性化疗会引起血细胞减少，而且CAR-T细胞治疗也会耗竭正常CD19+ B细胞，导致低丙种球蛋白血症；而且既往抗肿瘤治疗更多、CAR-T细胞剂量输注更高以及细胞因子释放综合征（CRS）更严重的患者，感染风险更高，因此需要引起重视。另外，冯四洲教授表示，在淋巴系统恶性肿瘤患者中使用BTK抑制剂伊布替尼时，要注意IFD的发生，尤其是要考虑到侵袭性曲霉菌病（IA）发生的可能。此外，其他靶向药物组蛋白酶去乙酰化抑制剂西达本胺、磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂Copanlisib和蛋白酶体抑制剂硼替佐米等也会引起患者病毒和真菌感染的几率升高。

最后冯四洲教授总结了各个血液系统恶性肿瘤IFD的病原菌占比情况，可以看到包括AML、ALL、CLL、HL、NHL等在内，大部分IFD都是以IA和侵袭性念珠菌病为主，具体如图2。

图2

IFD的诊断、预防与治疗

冯四洲教授介绍到，2019年欧洲癌症治疗研究组织/真菌治疗研究组（EORTC/MSG）侵袭性真菌病第三版指南已更新发布，对于IFD的诊断首先要找到IFD感染的证据，包括肺CT下的反晕轮征、楔形、阶段性和大叶性实变等征象；痰液、支气管肺泡灌洗液等培养和镜检结果；半乳甘露聚糖抗原（GM）等血清学和脑脊液检查。其中培养、镜检、抗原试验在IFD感染诊断中尤为重要。2020年血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第六次修订版）进一步提出了IFD诊断和治疗的新模式，具体如下图3。

图3

对于异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后或化疗后中性粒细胞缺乏的IFD初级预防，冯四洲教授表示，我们需要先对allo-HSCT后或化疗后粒细胞缺乏的患者进行IFD危险度分层，高危标准为：中性粒细胞减少＞14天；脐带血、HLA半相合allo-HSCT后；allo-HSCT后伴有GVHD；AML、ALL、MDS诱导和挽救治疗阶段；中危标准为：中性粒细胞减少7-14天；HLA全相合allo-HSCT；AML、ALL、MDS巩固和强化治疗阶段；低危标准为：中性粒细胞减少＜7天；自体造血干细胞移植。

对于IFD高危患者是需要预防用药的，根据美国传染病协会（IDSA）、欧洲白血病感染协会（ECIL）和欧洲临床微生物与感染病学会（ESCMID）等推荐，高危患者首选泊沙康唑片剂或口服悬液；由于泊沙康唑血药浓度＞0.5mg/L能够明显起效，所以在泊沙康唑口服悬液应用过程中，要注意质子泵抑制剂和类固醇药物对于泊沙康唑血药浓度的影响。对于再次预防，冯四洲教授表示，此时应首选既往抗真菌感染有效的、抗菌谱广的药物，剂量与初级预防相同，临床上一般多采用伊曲康唑、卡泊芬净和两性霉素等药物。

对于IFD治疗，2020年血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南推荐，对于IFD高危持续性粒缺且发热的患者广谱抗生素4-7天无效者，启动经验性治疗，考虑药物包括两性霉素B及其脂质体、卡泊芬净、伏立康唑、米卡芬净；对于IFD低危患者进行诊断驱动治疗，考虑药物包括两性霉素B及其脂质体、卡泊芬净、伏立康唑、米卡芬净。但对于有明显诊断学证据的曲霉菌感染患者，IDSA、ECIL、ESCMID等组织将伏立康唑作为AI类推荐。冯四洲教授表示，尽管近年来大量研究表明，伏立康唑在曲霉菌感染的患者中取得了很好的疗效，但是伏立康唑是通过CYP450代谢，对于超快代谢型患者，伏立康唑无法达到有效的血药浓度，此时需要考虑使用两性霉素B。此外，近期许多研究证明了新药艾沙康唑与伏立康唑、泊沙康唑、两性霉素B等相比更具优势，如在SECURE研究中，研究者对比了艾沙康唑与伏立康唑的疗效，发现艾沙康唑的疗效不劣于伏立康唑，而且毒性事件明显少于伏立康唑。

如前所述，很多靶向药物是通过CYP450代谢的，而抗真菌药物也是通过CYP450进行代谢，那么靶向药物和抗真菌药物能否联用呢？冯四洲教授对此解释道，大部分靶向药物不建议和伏立康唑和泊沙康唑同时联用，即使联用，剂量也要明显减低，而且要注意心电图监测；冯四洲教授并对伏立康唑和泊沙康唑与靶向药物的联用进行了总结，如图4。

图4

总结

冯四洲教授最后总结道，血液系统恶性肿瘤处于靶向治疗的时代，但真菌感染的治疗和预防并不能松懈，我们还是需要严格遵守相关临床指南，对患者进行相的应危险度分层，尽早采取相应的预防措施；对于有相关感染征象的患者要尽早明确其病原菌，进而对症用药；对于靶向治疗药物期间感染的患者，抗真菌药物要减量，不能联合应用时应立即停止靶向治疗，使用抗真菌药控制感染。

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