中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis，axSpA）是一类以骶髂关节及脊柱受累为特征的慢性炎症性自身免疫性疾病。尽管近年来以TNF抑制剂及IL-17抑制剂为代表的生物制剂显著改善了患者预后，但仍有约30%–40%的患者疗效不佳或存在耐药，提示其发病机制尚未完全阐明。近年来研究表明，中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等多种自身免疫性疾病中发挥重要作用，但其在axSpA中的作用及调控机制仍不清楚。研究者前期研究发现axSpA患者补体系统异常激活且与疾病活动度相关，但其是否通过调控NETs形成介导疾病进展尚无相关报道。因此，本研究拟探讨NETs在axSpA发病中的作用，并重点阐明补体C3a/中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）/gasdermin D（GSDMD）信号通路在axSpA NETs形成中的调控机制。

本研究共纳入axSpA患者47例及健康对照39例，采用免疫荧光染色、Sytox Green荧光定量及Western blot检测外周血中性粒细胞NETs形成及相关蛋白表达。利用GEO数据库（GSE25101、GSE18781、GSE73754）进行生物信息学分析，筛选差异通路及关键分子。体外实验通过采用NE抑制剂、GSDMD抑制剂（双硫仑）及C3a受体拮抗剂（SB290157）干预来明确NETs形成的具体分子机制。最后通过构建蛋白聚糖诱导的脊柱关节炎小鼠模型，评价靶向C3a/NE/GSDMD通路对NETs形成与疾病炎症及骨结构改变的影响。

生物信息学分析显示，axSpA患者中补体通路及中性粒细胞活化相关信号均显著上调。axSpA患者来源的中性粒细胞自发形成NETs显著高于健康对照，且该过程依赖NE/GSDMD信号通路，抑制NE或GSDMD均可显著抑制NETs释放。进一步发现，抑制NE可下调GSDMD-N片段表达，提示NE位于GSDMD激活上游。ELISA检测证实患者血清C3a水平明显升高（P<0.0001），且C3a受体拮抗剂SB290157预处理可显著抑制axSpA血浆诱导的NETs形成。体外实验表明，C3a可直接诱导中性粒细胞释放NETs增加，并依赖NE/GSDMD信号通路。在动物模型中，阻断C3a或GSDMD均可以显著减少NETs释放，改善关节炎症程度，并部分逆转骨质破坏及骨赘形成。

本研究首次系统性揭示了补体C3a通过激活NE/GSDMD通路促进NETs形成，从而参与axSpA炎症及骨质改变的分子机制。该研究不仅丰富了axSpA发病机制的理论体系，也提示靶向“补体C3a—NE/GSDMD—NETs”轴可能成为axSpA新的潜在治疗策略。