干燥综合征（Sjögren's disease, SjD）是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为口干和眼干，并可导致多器官损伤，严重影响患者生活质量。尽管已知SjD与T细胞和B细胞介导的自身炎症反应密切相关，其病因和发病机制尚未完全阐明。Janus激酶（JAK）/信号转导及转录激活因子（STAT）通路在包括SjD在内的多种自身免疫性疾病中发挥关键作用。乌帕替尼（Upadacitinib）是一种选择性JAK1抑制剂，在溃疡性结肠炎、特应性皮炎和强直性脊柱炎中显示出显著疗效。然而，乌帕替尼在SjD中的疗效及其免疫机制尚未明确。本研究在干燥综合征小鼠模型NOD鼠中初步证明了乌帕替尼减轻干燥综合征发病的疗效。

将7周龄NOD/ShiLtJ小鼠12只按体重分为2组，乌帕替尼治疗组8周龄时以25mpk剂量灌胃，对照组等体积溶剂灌胃。给药周期为10周，期间每2周称量小鼠体重并测量空腹血糖，并在麻醉下测量小鼠基线和给药10周后唾液流率。给药结束后，麻醉后收集小鼠血清、下颌下腺、脾脏及淋巴结。其中下颌下腺进行HE染色并进行免疫浸润评分，分析乌帕替尼对干燥综合征小鼠模型外分泌腺系统组织病理损伤和炎症浸润的改善。脾脏和淋巴结研磨后行流式细胞术，检测各免疫细胞亚群比例，进一步探究乌帕替尼对外周免疫器官中细胞亚群分布的影响。

在10周的处理期间，对照组中于12周龄出现空腹血糖升高＞13.9mmol/L的小鼠，但乌帕替尼治疗组小鼠空腹血糖未见明显升高，同时体重下降期（16-18周龄），对照组的体重下降比乌帕替尼治疗的小鼠更快（图1）。对照组中唾液流率随病情发展轻度下降（4.438±2.013 vs. 4.260±2.251，mg/min），而乌帕替尼治疗组中小鼠唾液流率（3.996±2.807 vs. 6.174±3.290，mg/min）随小鼠周龄增加呈现出明显上升趋势（图2），且18周龄时乌帕替尼治疗组中小鼠唾液流率高于对照组。小鼠的下颌下腺HE染色结果显示，乌帕替尼治疗组小鼠唾液腺病理评分（1.167±0.408 vs. 2.500±0.8367，p=0.028）和炎症面积（0.394±0.3071 vs. 1.425±0.4311，p=0.043，%）均显著低于对照组（图3）。流式细胞术结果提示乌帕替尼在小鼠的脾脏和淋巴结中均能有效降低Th1、Th17和Tfh比例（图4、5）。同时观察到淋巴结中生发中心B细胞比例明显降低（3.060±1.779 vs. 0.638±0.162，p=0.026，%）（图6）。

乌帕替尼可能通过抑制NOD小鼠的免疫反应延迟了干燥综合征和自身免疫性糖尿病的发病，从而减轻发病所致消瘦并维持唾液腺分泌功能。从病理评分和炎症面积两个角度，乌帕替尼治疗组小鼠下颌下腺的炎症浸润均较对照组明显减轻，提示乌帕替尼在抑制干燥综合征腺体淋巴细胞浸润及生发中心形成中的潜在作用。这种作用可能是通过降低致病性的Th细胞、Tfh细胞和B细胞亚群比例比例实现的。本研究初步证明了乌帕替尼在干燥综合征动物模型NOD小鼠中的有效性，而其分子机制仍有待进一步研究。