本研究旨在探讨NR1D1在屏障上皮2型炎症中的免疫调控作用，明确其对刺激诱导警报素表达的抑制效应及分子机制，并评价激活NR1D1对体内2型炎症的改善作用，同时分析其在多种屏障上皮细胞中对2型刺激后警报素反应的保守调控作用。

分析健康对照与特应性皮炎患者外周血、皮损及非皮损皮肤转录组数据，比较昼夜节律相关通路活性及NR1D1表达差异，并采用孟德尔随机化分析昼夜节律相关表型与特应性皮炎的潜在因果关联。通过RT-qPCR和免疫组化分别检测MC903诱导的小鼠皮肤及人皮肤活检中NR1D1表达。体外采用HaCaT细胞2型炎症刺激模型，给予NR1D1激动剂SR9009或si-NR1D1干预后，采用RT-qPCR、ELISA及RNA-seq检测相关警报素的表达及相关通路变化。体内实验在MC903诱导的小鼠模型中局部给予SR9009，评估皮肤炎症及警报素变化。

转录组分析显示，NR1D1在特应性皮炎皮损中较非皮损显著下调，且在治疗后皮损中明显回升，提示其与疾病活动呈负相关。MC903诱导的AD样小鼠模型及人皮损免疫组化结果进一步证实，NR1D1在炎症皮肤中持续处于低表达状态，表现为小鼠皮肤NR1D1 mRNA水平显著下降，以及人特应性皮炎皮损表皮中NR1D1蛋白表达减弱、NR1D1阳性表皮细胞比例显著降低。孟德尔随机化分析进一步提示，昼夜节律异常与特应性皮炎存在潜在因果关联。体外实验中，HaCaT细胞在TNF-α、IFN-γ、IL-4和IL-17A刺激下形成2型炎症活化状态，相关警报素（IL-33、TSLP、IL-25）在mRNA和蛋白水平均显著升高；给予NR1D1激动剂SR9009后，上述刺激诱导的警报素表达水平均明显受到抑制，而在si-NR1D1干预后，这些警报素表达则进一步增强，提示NR1D1对炎症刺激后上皮2型炎症反应相关警报素的产生具有负向调控作用。体内实验进一步表明，在MC903诱导的特应性皮炎（AD）小鼠模型中，局部应用SR9009可显著减轻皮肤2型炎症反应，并抑制相关警报素的表达。上述结果表明，NR1D1在皮肤2型炎症中持续低表达，其激活可有效限制上皮来源警报素产生并缓解炎症反应，提示NR1D1可能是调控2型炎症的重要负调控分子及潜在干预靶点。

NR1D1低表达是2型炎症反应的重要特征之一。NR1D1通过抑制上皮细胞警报素的异常诱导，发挥限制2型炎症放大的作用；激活NR1D1可有效改善小鼠皮肤2型炎症表型并下调相关警报素水平，提示NR1D1具有作为2型炎症治疗新靶点的潜在价值。