系统性红斑狼疮（SLE）以异常体液免疫激活和多器官损伤为特征。BCMA-CD19双靶CAR-T可同时作用于致病性B细胞及抗体分泌细胞通路，干预异常体液免疫。为阐明其作用机制，本研究基于患者PBMC构建的DKO-NPG人源化SLE小鼠模型，模拟患者体内免疫环境，系统评估其扩增动力学及对血清学异常、组织内B细胞负荷及靶器官病理损伤的改善作用。

采用MHC I/II双敲除的DKO-NPG免疫缺陷小鼠，腹腔注射SLE患者PBMC建立人源化狼疮模型。造模后第14天将小鼠分为对照组和BCMA-CD19 CAR-T治疗组。治疗组于Day 0经尾静脉单次输注1×10^7/200 μL CAR-T细胞，对照组输注200μL 离心后上清液。PBMC移植后Day 0、7、14及给药后Day 7、14采用ELISA检测外周血人IgG和抗人ds-DNA抗体水平；给药后Day 7、10、14采用流式细胞术监测CAR-T细胞扩增情况；给药后Day 14处死取材，进行肾脏HE染色、肾脏IgG/C3免疫荧光及脾脏hCD19/hCD3免疫组化，并采用ImageJ对肾小球IgG/C3及脾脏hCD19阳性面积百分比进行半定量分析。

小鼠于造模第7-14天出现嘴、颈、背部脱毛，伴外周血人IgG及抗人ds-DNA抗体升高，提示人源化狼疮模型构建成功。给药后第14天，治疗组抗人ds-DNA抗体全部清零，明显低于对照组（0 ng/mL vs 14.93 ng/mL）；治疗组人IgG亦低于对照组（13041.07 ng/mL vs 47969.42 ng/mL）。治疗组脱毛症状逐渐改善，外周血CAR-T比例于第7天升至41.87%，第11、15天分别为34.84%和34.49%，提示CAR-T细胞在体内快速扩增并持续存在。组织学结果显示，对照组肾脏存在肾小球成分增多、结构破坏，伴肾小管上皮肿胀、炎性细胞浸润；治疗组上述病理改变均减轻。肾脏免疫荧光半定量分析显示，治疗组肾小球IgG和C3阳性面积百分比均低于对照组（44.7% vs 59.2%；22.4% vs 36.8%），提示肾小球免疫复合物及补体沉积减少。脾脏免疫组化显示，对照组可见大量hCD19⁺B细胞灶状及片状聚集，而治疗组未见明确成群阳性信号；半定量分析显示，治疗组hCD19阳性面积百分比低于对照组（0.06% vs 2.41%），提示组织内B细胞相关负荷下降。

BCMA-CD19双靶CAR-T在DKO-NPG人源化SLE小鼠中具有良好的临床前活性，可实现体内扩增、降低B细胞负荷，并显示出改善狼疮样表型、血清学异常及靶器官损伤的潜力。