难治性类风湿性关节炎（Difficult to treat rheumatoid arthritis，D2T RA)是指经传统合成改善病情的抗风湿药物（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）治疗失败后，使用≥2种不同作用机制的生物DMARDs或靶向DMARDs治疗疾病仍处于中高活动度。D2T RA是当前RA治疗领域的一大难题。本研究探索托法替布（Tofacitinib，TOFa）联合阿巴西普（Abatacept，ABT）在D2T RA患者中的有效性和安全性，旨在为D2T RA的治疗提供新思路。

本研究经浙江省人民医院伦理委员会批准并在ClinicalTrials.gov完成临床试验注册（NCT：05451615），所有患者均提供书面知情同意书。在为期24周的随访试验中，共于浙江省人民医院纳入60名符合入组条件的D2T RA患者并随机分配（1:1）接受TOFa（10mg/每天）或安慰剂治疗，持续12周。此外，所有患者都接受了每周125mg皮下注射的ABT，为期12周。本研究的主要研究终点是第12、24周时ACR20/50/70、DAS28-ESR <2.6以及DAS28-ESR <3.2的患者比例，次要疗效终点为第12、24周达到VAS 50（VAS改善≥ 50%）和HAQ 50（HAQ改善≥ 50%）的患者比例。

本研究共纳入60例受试者，最终54例（ABT +TOF组，n=28；安慰剂+ABT组n = 26）完成试验。两组受试者在年龄，性别，合并症及疾病活动度等方面无显著差异，具有可比性。与安慰剂+ABT组相比，ABT +TOF组在第12周有更高比例的D2T RA患者获得了ACR 20（85.7% vs. 50.0%，P= 0.008），ACR 50（53.6% vs. 19.2%，P=0.012），DAS28-ESR <2.6（28.6% vs. 0%，P= 0.004）；在第24周获得ACR 70（53.6% vs. 15.4%，P= 0.004）应答的患者也更多。此外，ABT +TOFa受试组与对照组安全性基本相当，未记录与实验相关的严重不良事件发生。

与单独使用ABT治疗的患者相比，联合使用TOFa治疗的D2T RA患者获得了更大程度以及更快速的疾病活动度下降及更高的ACR应答率，提示ABT联合TOFa治疗安全有效，为D2T RA患者临床治疗提供新策略。