低磷酸酶血症（HPP）是由ALPL基因突变导致组织非特异性碱性磷酸酶活性降低的罕见先天性代谢缺陷病，以骨骼和（或）牙齿矿化障碍为主要临床特征。以往HPP分为6个临床类型，分别是围生期致死型、围生期良性型、生后6月龄之前起病的婴儿型、6月龄之后起病的儿童型、成人型和牙型。2025年全球HPP登记系统根据病情轻重将HPP分为早发型（生后6月内发病）和晚发型（生后6月以后发病）。本研究对两名患有HPP的单卵双胞胎女婴进行了基因型-表型相关性分析。

从HPP 双胞胎女婴及其家庭成员采集血液样本，提取基因组DNA；采用全外显子组测序技术检测变异；通过KING 2.3.1软件分析双生子卵性；利用Sanger测序、突变分析及生物信息学方法对致病性变异进行验证。

受累双胞胎在3月龄时出现前囟膨出。至6月龄时，血清碱性磷酸酶（ALP）水平降低、骨骼发育不良、高钙血症及肾钙化症相继出现。其中一例双胞胎于11月龄时因肺炎死亡；另一例则存活超过15个月。双胎是单绒毛膜双羊膜囊和一个胎盘，且双胎配对kindship系数0.4879，判定是单卵性双胎。外显子组测序显示，双胞胎携带ALPL基因复合杂合突变c.299C>T（p.Thr100Met）和c. 1271T>C（p.Val424Ala）。母源遗传的c. 1271T>C等位基因根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南被判定为致病性；该变异只有1例我国成人型HPP的纯合突变报道。父源遗传的c.299C>T等位基因则被 ACMG 评定为致病性；该变异是国外HPP已报道而在国内未见报道。体外实验中，ALPL c.299C>T相关突变体因显性负效应而表现出残留ALP活性降低。汇总奥地利ALPL基因变异数据库  (https://alplmutationdatabase.jku.at/)分析c.299C>T相关突变，显示早发型与晚发型 HPP 变异组的等位基因突变体在显性负效应及残留ALP活性方面存在统计学显著差异(P<0.05）；Spearman相关分析结果提示显性负效应与残留ALP活性呈高度正相关（rs=0.889，P<0.05）。

本研究发现的ALPL基因复合杂合突变c.299C>T（p.Thr100Met）和c.1271T>C（p.Val424Ala）是单卵双胎HPP女婴的致病因素，ALPL基因显性负效应影响HPP的严重程度。