巨膀胱-小结肠-肠蠕动不良综合征（ MMIHS）是一种罕见的遗传性疾病，其大多数病例是由γ-平滑肌肌动蛋白基因（ACTG2）突变所引起。既往研究表明，突变的ACTG2会破坏肌动蛋白的聚合过程，导致细胞收缩功能下降。然而，上述现象背后的分子机制目前尚未明确。

本研究分别将野生型及突变型ACTG2 cDNA与两种荧光标签进行融合表达，并在人骨肉瘤细胞（U2OS）中进行单独及共转染。通过免疫荧光染色、肌动蛋白聚合实验及细胞收缩力检测对稳定转染的细胞系进行分析。同时，本研究使用来自三名MMIHS患者及四名健康对照的成纤维细胞进行转分化实验，并开展免疫荧光检测、实时荧光定量PCR（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）及TGF-β报告基因实验。

突变型ACTG2单独或与野生型共表达时，肌动蛋白聚合能力与细胞收缩功能均出现显著受损。TGF-β干预成纤维细胞可促进细胞向肌成纤维细胞转分化，表现出骨架蛋白排列紧密平行、ACTA2、ACTG2表达增高，细胞收缩功能上升。但在ACTG2突变型MMIHS患者成纤维细胞中，我们首次发现TGF-β信号通路基础活性及α-SMA表达水平存在代偿性上调，这种异常的基础激活状态导致细胞对TGF-β刺激的反应性显著降低。

ACTG2杂合变异通过显性负性效应发挥作用，降低细胞收缩功能，并引起TGF-β信号通路的稳态失衡致使异常激活。ACTG2变异不仅影响γ-肌动蛋白本身，还扰动其他亚型的动态平衡，提示MMIHS发病涉及肌生成转分化和细胞骨架信号系统的网络异常。