背景与目的：肝细胞癌导致了严重的全球卫生负担，仑伐替尼的出现为晚期肝细胞癌患者带来了新的希望。然而其抗肿瘤疗效受到其耐药性的严重限制。本研究旨在筛选关键耐药基因，解析其介导的耐药分子机制，识别预测耐药的生物标志物，并探索可逆转仑伐替尼耐药的联合治疗策略。

材料与方法：通过构建小鼠仑伐替尼耐药模型和RNA测序筛选出仑伐替尼耐药关键基因RPRD1A，通过体外和体内实验评估RPRD1A对HCC中仑伐替尼耐药的影响。并应用磷酸化蛋白芯片、RNA测序、CHIP，蛋白免疫沉淀和双荧光素酶报告实验探索RPRD1A介导仑伐替尼耐药的具体分子机制。

结果：RPRD1A与仑伐替尼耐药有相关性。功能实验表明，过表达RPRD1A降低HCC中仑伐替尼的敏感性，敲低RPRD1A增加HCC中仑伐替尼的敏感性。机制上，RRPD1A通过与RPAP2竞争性结合 RNA 聚合酶 II，并通过c-JUN介导的转录激活，正向调节ITGA5的表达，从而激活FAK信号通路导致仑伐替尼耐药。联合应用ITGA5抑制剂伏洛昔单抗或FAK抑制剂地法替尼处理仑伐替尼耐药的HCC，尝试恢复了仑伐替尼的反应。此外，对患者队列的分析进一步表明RPRD1A和ITGA5可能预测仑伐替尼的临床反应性。

结论：RPRD1A在仑伐替尼耐药的HCC中起着关键作用。其下游靶点ITGA5或FAK的抑制剂与仑伐替尼联用可提高抗肿瘤效果，为临床干预仑伐替尼耐药提供新思路。

通过构建小鼠仑伐替尼耐药模型和RNA测序筛选出仑伐替尼耐药关键基因RPRD1A，通过体外和体内实验评估RPRD1A对HCC中仑伐替尼耐药的影响。并应用磷酸化蛋白芯片、RNA测序、CHIP，蛋白免疫沉淀和双荧光素酶报告实验探索RPRD1A介导仑伐替尼耐药的具体分子机制。

RPRD1A与仑伐替尼耐药有相关性。功能实验表明，过表达RPRD1A降低HCC中仑伐替尼的敏感性，敲低RPRD1A增加HCC中仑伐替尼的敏感性。机制上，RRPD1A通过与RPAP2竞争性结合 RNA 聚合酶 II，并通过c-JUN介导的转录激活，正向调节ITGA5的表达，从而激活FAK信号通路导致仑伐替尼耐药。联合应用ITGA5抑制剂伏洛昔单抗或FAK抑制剂地法替尼处理仑伐替尼耐药的HCC，尝试恢复了仑伐替尼的反应。此外，对患者队列的分析进一步表明RPRD1A和ITGA5可能预测仑伐替尼的临床反应性。

RPRD1A在仑伐替尼耐药的HCC中起着关键作用。其下游靶点ITGA5或FAK的抑制剂与仑伐替尼联用可提高抗肿瘤效果，为临床干预仑伐替尼耐药提供新思路。