MDA5+ DM是一种以快速进展性间质性肺病（RP-ILD）为特征，预后较差的自身免疫性疾病。全氟和多氟烷基物质（PFAS）是持久性有机污染物，具有免疫毒性和肺损伤风险，PFAS在抗黑色素瘤分化相关基因5阳性皮肌炎（MDA5+ DM）发病中的作用尚不明确。本研究旨在系统评估血清PFAS暴露与MDA5+ DM发病风险的关联，并初步探索其潜在分子机制。

本研究采用病例对照设计，纳入98例MDA5+ DM患者及199例健康对照。采用液相色谱-串联质谱法检测血清中20种PFAS浓度。通过多变量逻辑回归分析单一PFAS与疾病风险的关联，利用加权分位数和（WQS）回归评估PFAS混合暴露的联合效应。采用限制性立方样条（RCS）分析血清PFAS水平与临床参数的剂量反应关系。体外实验中，用HFPO-DA和Br-PFHxS处理人皮肤成纤维细胞（HFF）和人胚肺成纤维细胞（MRC5），通过Western blot检测β-连环蛋白、TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及MDA5的表达。

多变量逻辑回归显示，MDA5+ DM组与对照组间8种PFAS存在显著差异， WQS回归显示PFAS混合暴露与MDA5+ DM风险显著相关（OR=2.92，P<0.001），HFPO-DA和Br-PFHxS贡献权重最大（0.56和0.28）。RCS显示，血清HFPO-DA水平与用力肺活量呈非线性负相关（P-nonlinear=0.046），与RP-ILD患病风险及CRP水平呈正相关；Br-PFHxS水平与抗MDA5抗体滴度呈非线性正相关（P-nonlinear=0.049）。体外实验显示，HFPO-DA和Br-PFHxS诱导成纤维细胞活化，并显著上调β-连环蛋白、TGF-β1、α-SMA及MDA5表达。

本研究首次揭示PFAS混合暴露与MDA5+ DM发病风险显著相关，HFPO-DA和Br-PFHxS可能为关键致病物质，对于环境危险因素的控制可能有助于降低MDA5 DM的发病率和严重程度。