免疫治疗抵抗是限制免疫检查点抑制剂（ICI）治疗疗效的重要原因之一，阐明ICI抵抗机制对于探索和开发逆转免疫治疗耐药的新策略至关重要。NK细胞既能直接杀伤肿瘤细胞，也能调控免疫微环境提高T细胞介导的免疫应答，但肿瘤浸润NK细胞（TINK）通常会因为线粒体异常而失能。

         本研究前期基于临床标本验证和数据库分析发现，NK细胞线粒体数目减少与ICI的不良预后相关，体内外实验证实乏氧抑制NK细胞PGC1α表达引起线粒体生成障碍，进而导致NK细胞效应功能受损。对肿瘤微环境的分析发现，NK细胞线粒体生成障碍抑制其分泌CCL5和XCL1，影响cDC细胞在瘤内募集，进而影响CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。动物实验证实过继回输线粒体生成增强的NK细胞联合ICI具有增效免疫治疗的潜力。

          本研究以动物模型、临床标本和NK细胞为研究对象，系统研究乏氧-PGC1α-线粒体生成障碍在TINK介导的免疫治疗抵抗中的作用及机制，探索增强NK细胞线粒体生成联合现行ICI增效免疫治疗的潜力。为开发基于NK细胞的免疫联合治疗策略、改善免疫治疗抵抗提供新思路和新策略，具有重要的临床意义。