目的 干燥综合征是一种以淋巴细胞浸润外分泌腺、引发腺体功能不可逆损伤为核心特征的系统性自身免疫病，目前尚无根治手段，现有治疗对腺体分泌功能的改善效果有限，临床亟需安全有效的精准治疗策略。本团队前期已证实青蒿琥酯可通过调控铁死亡 - 自噬轴改善干燥综合征小鼠唾液腺损伤，在此基础上，本研究进一步通过单细胞转录组深度挖掘、临床标本预实验验证及分子机制闭环解析，明确青蒿琥酯的精准靶向细胞亚群、临床标志物价值及完整调控机制，为其临床转化应用提供更充分的证据。

方法 动物实验经南京鼓楼医院实验动物伦理委员会审批通过，采用 NOD/Ltj 小鼠构建干燥综合征模型，给予青蒿琥酯 10mg/kg、40mg/kg 灌胃 8 周，同龄 ICR 小鼠为正常对照；体外采用 IFN-γ 诱导人唾液腺上皮细胞 A253 构建铁死亡模型，给予青蒿琥酯或铁死亡抑制剂 Liproxstatin-1 干预。对小鼠唾液腺组织单细胞 RNA 测序数据进行无监督聚类与亚群富集分析，定位铁死亡易感上皮细胞亚群；纳入 20 例初治原发性干燥综合征患者与 20 例健康对照，检测血清 / 唾液中 TFRC、NCOA4 水平，分析其与疾病活动度的相关性；分子生物学实验验证 TFRC/FTH1/NCOA4 轴与 Keap1-Nrf2 通路的上下游调控关系。

结果 ① 单细胞测序首次定位到小鼠唾液腺中TFRC 高表达、铁死亡通路显著富集的腺泡上皮易感亚群，青蒿琥酯可特异性逆转该亚群的铁死亡表型，恢复腺泡细胞分泌功能；② 临床预实验证实，干燥综合征患者唾液中 TFRC、NCOA4 水平显著高于健康对照，且与 ESSDAI 疾病活动度呈正相关，与非刺激性唾液流率呈负相关（P均 < 0.05）；③ 青蒿琥酯呈剂量依赖性改善小鼠唾液腺病理损伤，提升唾液流率，降低血清 IgG 水平，其疗效与阳性对照药相当；④ 机制研究首次证实，青蒿琥酯可形成双向协同调控闭环：一方面多靶点调控 TFRC/FTH1/NCOA4 轴抑制铁自噬，减少游离铁介导的 ROS 蓄积；另一方面通过解除 ROS 对 Keap1-Nrf2 通路的抑制，上调 GPX4、xCT 增强抗氧化防御，进一步放大铁死亡抑制效应。

结论 青蒿琥酯可通过 TFRC/FTH1/NCOA4-Nrf2 正向调控闭环，特异性靶向唾液腺铁死亡易感上皮亚群，改善干燥综合征唾液腺功能障碍；TFRC/NCOA4 可作为干燥综合征疾病活动度的潜在标志物与青蒿琥酯治疗的疗效预测靶点。本研究为干燥综合征的精准治疗提供了新的方案，为青蒿琥酯老药新用治疗干燥综合征提供了更充分的临床前与临床预实验证据。