邻苯二甲酸二乙酯（DEP）广泛应用于日常消费品中，且与类风湿关节炎（RA）患病风险增加相关，但DEP促进RA发生与发展的分子机制尚不明确。

本研究基于网络毒理学框架，整合DEP靶点预测、RA转录组数据挖掘、可解释性机器学习及分子对接，系统描绘DEP相关分子网络并筛选RA中的关键靶点。在批次校正后，进行差异表达分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA），并对DEP–RA交集靶点进行功能富集分析。训练多种机器学习算法，并采用SHAP（Shapley加法解释）进行可解释性分析，以识别核心基因。通过分子对接与分子动力学（MD）模拟对核心基因进行结构验证。

本研究共识别出69个DEP–RA交集靶点。构建的模型中，Lasso + 随机森林（RF）组合模型表现最佳（AUC = 0.89），筛选出6个核心基因（NLRP1、ADORA2A、XBP1、PPP1CA、SAE1和PIN1）。富集分析显示这些基因参与免疫炎症、程序性细胞死亡及代谢相关通路。分子对接结果表明，DEP与ADORA2A、NLRP1、PIN1和PPP1CA具有稳定的结合趋势。分子动力学模拟进一步支持DEP–PIN1复合物的构象稳定性。

研究提示DEP可能通过直接作用于腺苷信号传导及炎症小体活化相关的关键节点，干预RA相关病理过程。本研究为评估环境暴露与RA风险之间的关联提供了系统的计算证据及优先靶点。