摘要
我们从尽可能多的维度比较四种技术：染色体核型分析、荧光原位杂交、染色体微阵列分析、全外显子分析。需要列出多个比较维度，例如：原理、分辨率、检测范围、优缺点、适用场景、样本要求、成本、时间、数据分析难度等。
详见下表：
比较维度 | 染色体核型分析 | 荧光原位杂交 | 染色体微阵列分析 | 全外显子组测序 (WES) |
1. 基本原理 | 中期染色体显带（G/Q/R带），显微镜下观察染色体数目和形态 | 荧光标记探针与目标DNA序列杂交，通过荧光显微镜定位信号 | 芯片上固定大量探针，与样本DNA杂交，通过信号强度比较计算拷贝数变化 | 高通量测序捕获全部外显子区域（约1-2%基因组），检测单核苷酸及小片段插入缺失 |
2. 分辨率 | 极低：5~10 Mb（即500万~1000万碱基对） | 中等：100 kb ~ 几Mb（取决于探针设计） | 高：50~100 kb（高密度芯片可达10~20 kb） | 单碱基水平（1 bp），但仅限外显子区及少量侧翼 |
3. 可检测的变异类型 | • 整倍体/非整倍体 | • 预知的缺失/重复（探针靶向区域） | • 全基因组拷贝数变异（CNV） | • 单核苷酸变异（SNV） |
4. 无法检测的变异 | • 微缺失/微重复（<5 Mb） | • 非探针区域的任何变异 | • 平衡易位、倒位（除非断裂点产生CNV） | • 绝大多数非外显子区变异（如启动子、内含子调控元件） |
5. 平衡结构变异检测能力 | 金标准（可直观看到易位、倒位） | 若探针跨断裂点可检出（需已知） | 不能（除非伴随片段不平衡） | 不能（标准分析不检测，需专用分析流程如SV calling，但仍弱于核型） |
6. 嵌合体最低检出比例 | ~10%（需计数至少20个中期分裂相） | ~5~10%（计100~200个间期核） | ~10~20%（依赖芯片探针覆盖和算法） | ~5~10%（需高深度测序，通常>200×） |
7. 细胞培养要求 | 需要（迫使细胞分裂获取中期染色体） | 不需要（直接使用间期核或中期分裂相均可） | 不需要（提取DNA即可） | 不需要（提取DNA即可） |
8. 检测周期 | 长：10~21天（细胞培养耗时） | 短：24~72小时（针对已知靶标） | 中等：3~7天（DNA提取、芯片杂交、扫描分析） | 中等偏长：5~15天（建库、测序、生信分析） |
9. 相对成本（单样本） | 低（几十到上百美元） | 中低（每个探针组合价格不等，几十到几百美元） | 中（几百美元，高密度芯片略高） | 较高（几百到上千美元，依测序深度和数据分析复杂度） |
10. 数据分析难度 | 低（人工判读核型，依赖经验） | 低（人工或软件计数荧光信号，判读直观） | 中等（需专业软件分析CNV，注释数据库） | 高（需生信流程、变异过滤、ACMG解读、二次诊断） |
11. 主要临床应用 | • 产前诊断（羊水/绒毛） | • 快速产前诊断（常见非整倍体） | • 儿童发育迟缓/智力障碍/多发畸形（一线检测） | • 遗传性罕见病（异质性高、疑似单基因病） |
12. 对未知变异的探索能力 | 有，但限于大片段异常 | 无（只能检出探针靶向区域） | 有，全基因组范围CNV，但无法发现点突变 | 有，外显子区域所有SNV/Indel（建库捕获区域固定） |
13. 局限性总结 | 分辨率低；需活细胞培养（失败率高）；手动分析劳动密集 | 通量低，一次只能查几个位点；无法发现未知异常；探针设计需要先验知识 | 无法检测平衡重排和点突变；对低比例嵌合不敏感；无法区分三倍体与二倍体嵌合（需SNP阵列部分解决） | 不覆盖非编码区；捕获不均可能导致假阴性；CNV检测不如CMA稳定；大片段结构变异漏检；数据解读复杂且可能发现意外发现（ACMG次要发现） |
层级关系：核型 > FISH（靶向） > CMA（CNV层面） > WES（碱基层面），但各技术无法完全替代，常联合使用。
典型组合策略：产前先核型+快速FISH/QF-PCR；产后智力障碍先CMA；怀疑单基因病则WES；血液肿瘤常规核型+FISH panel。
新技术迭代：低通全基因组测序（Low-pass WGS）正试图合并CMA和核型的功能，光学基因组图谱（OGM）可检测平衡易位；WES+CNV分析逐渐成熟，但尚未完全取代CMA。
