环指蛋白123（RNF123）作为E3泛素连接酶家族成员，其多种突变位点已被证实与强直性脊柱炎（AS）发病风险显著相关。近期研究进一步揭示，核因子κB（NF-κB）信号通路在AS骨破坏进程中发挥关键作用，但RNF123是否通过该通路调控破骨细胞分化尚待阐明。本文旨在系统探究RNF123在家族性强直性脊柱炎患者破骨细胞分化中的作用及其分子机制，为阐明AS骨破坏机制提供新思路。

基于前期团队已在家族性AS队列中发现存在RNF123基因突变的基础，纳入符合1984年纽约诊断标准的家族性AS患者21例，健康对照组15例，采集外周血分离单个核细胞，采用高通量测序技术检测RNF123基因单核苷酸多态性（SNPs）。构建RNF123过表达及敲低的RAW264.7细胞及人CD14+单核细胞模型，通过KEGG通路富集分析筛选差异表达基因。采用Western blot检测蛋白表达，ELISA法测定炎症因子水平，TRAP染色观察破骨细胞形成情况。

在AS患者样本中共鉴定出8个RNF123位点SNPs（其中包括49743013 C/T、49743046 G/A、49749976 G/A等外显子突变）。体外差异筛选结果显示，RNF123过表达与敲低后的差异基因均与NF-κB通路显著正相关（p<0.01）。在破骨细胞前体（即巨噬细胞系RAW264.7及人CD14+单核细胞）中，RANKL刺激能够显著诱导破骨分化标志物NFATC1、TRAF2、c-FOS、Cathepsin K以及炎症因子TNF-α和IFN-β的显著上调；而RNF123敲低显著减弱了这一现象。进一步且加入NF-κB抑制剂PDTC或IKK抑制剂（BMS-345541）干预后，可降低上述分子的表达，表明RNF123促进破骨细胞生成并调节依赖于NF-κB的炎症反应。TRAP染色同样显示RNF123过表达组破骨细胞数量显著增多。

家族性AS患者中存在的RNF123基因变异可能改变了其蛋白功能。在单核/巨噬细胞等破骨细胞前体中，RNF123的表达上调能够通过过度激活NF-κB信号通路，促进破骨细胞的异常分化及炎症因子的释放。靶向干预RNF123/NF-κB轴有望阻断AS的骨破坏进程，为精准治疗提供新的分子靶点。