本研究旨在通过血浆代谢物、肠道微生物群组成和转录水平的综合多组学分析，探索血清阴性类风湿关节炎（Seronegative RA, SNRA）患者的潜在生物标志物。

本研究招募了344例确诊为类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）的患者，其中仅159例为血清阳性类风湿关节炎（Seropositive RA, SPRA）患者（类风湿因子RF阳性且抗环瓜氨酸肽抗体ACPA阳性，即RF+ ACPA+ ），20例为SNRA患者（RF阴性且ACPA阴性，即RF－ACPA－ ）。此外，还有284例RF阳性RA患者和37例RF阴性患者。分别收集粪便样本和血浆，用于16S rRNA测序和代谢组学分析。提取外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs）进行转录组测序。

研究发现在SNRA（RF－ACPA－ ）组中，Tyzzerella、Negativibacillus、Fournierella、Eubacterium_brachy和Coprobacillus的丰度更高，而Lactobacillus的丰度更低。在两组间共鉴定出314种差异血浆代谢物和301个差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs）。相关性分析显示，TKN1、GNG4、SDC1、ITGA7和HJURP与ACPA呈正相关，而TRPV1与RF呈负相关。此外，SNRA中差异表达的基因和代谢物主要富集于嘌呤代谢、半胱氨酸和甲硫氨酸代谢、鞘脂代谢、甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢等通路。核心基因包括PLPP2、PYCR1、NT5M、TK1、INPP5J、ENPP3、MTMR7和NANP，这些基因参与调节SNRA患者体内代谢物的去磷酸化过程。RF－组和RF+组的多组学分析结果与SPRA（RF+ ACPA+ ）组和SNRA（RF－ACPA－ ）组的结果高度相似。

多组学分析证实了SPRA（RF+ ACPA+ ）和SNRA（RF－ACPA－ ）患者的变化。这些差异与RF和ACPA显著相关，可作为SNRA（RF－ACPA－ ）患者早期诊断的特异性生物标志物。