（一）文献阅读

1 产前筛查的发展

产前筛查以 Wilson 和 Junger 筛查十大原则为基础，目标疾病从开放性神经管缺陷逐步扩展至胎儿常见染色体非整倍体、单基因病，整体从母血清生化筛查时代进入分子时代。

1.1 开放性神经管缺陷

1970 年代，研究确立孕 16~18 周母血清甲胎蛋白（AFP）为开放性神经管缺陷（NTD）的首个筛查指标。随着超声技术发展，胎儿脊柱裂等 NTD 超声检出率达 90%~95%，假阳性率低；同时围孕期补充叶酸使 NTD 发病率下降，AFP 筛查阳性预测值降低，目前临床多以超声直接替代 AFP 筛查 NTD。

1.2 胎儿常见染色体非整倍体

胎儿常见染色体非整倍体主要指 21、13、18 三体，筛查技术分为两类：

①母血清生化指标的产前筛查（MSS）：1984 年发现 21 三体胎儿孕妇血清 AFP 降低，后续纳入 hCG、uE3、抑制素 A 等指标，形成中孕期二联、三联、四联筛查；1990 年代将早孕期 NT 超声与 hCG、PAPP-A 结合进行早孕期筛查，检出率提升到86%，其中NT是最好的单个筛查指标, PAPP-A是筛查效能最好的血清学指标。我国 1998 年逐步开展 MSS，2010 年原卫生部发布技术标准，使其成为国内普及的筛查模式。

②cfDNA 检测（NIPT）：1997 年发现母血中存在胎儿源性 cfDNA，2011 年正式临床应用。该技术对检测对单胎妊娠 21、18、13 三体检出率分别为 99.7%、97.9%、99.0%，筛查效能显著优于 MSS，是目前最有效的、应用最广泛的胎儿常见染色体非整倍体的产前筛查方法。2016 年我国发布《孕妇外周血胎儿游离 DNA 产前筛查与诊断技术规范》，明确其为一线产前筛查技术。

1.3 单基因病的携带者筛查

单基因病携带者筛查针对严重影响生活质量的疾病、致死性遗传病。随着高通量测序（NGS）发展，扩展型携带者筛查（ECS）可同时筛查数十至数百种单基因病。但目前国内缺乏中国人群前瞻性研究与行业共识，ECS 尚未开展临床应用。

2 产前遗传学诊断技术的发展

产前遗传学诊断历经细胞遗传学、细胞分子遗传学、分子遗传学三个阶段，以染色体微阵列分析(CMA)和NGS技术为代表的分子遗传学诊断技术推动了染色体病和单基因病的产前诊断发展。

2.1细胞遗传学诊断：1970 年代至 2010 年为主流，G 显带染色体核型分析是金标准，可检测 10Mb 以上染色体异常，但需细胞培养、耗时久、分辨率低。

2.2细胞分子遗传学诊断：以 FISH、QF-PCR 为核心，无需细胞培养，1~3 天可快速检出 13、18、21 及性染色体数目异常。其中QF-PCR是对短串联重复序列(STRs)进行扩增, 通过分析STRs多态性来判断异常，检测, 通量高, 易于大规模开展。作为核型分析的补充，但仅能靶向检测，存在残余风险。

2.3分子遗传学诊断：

①染色体微阵列分析（CMA）：可全基因组扫描，检出＜100kb 的致病性 CNV，无需培养、自动化程度高；对超声结构异常且核型正常胎儿，诊断率提升 6%，被国际指南列为产前标准遗传学诊断方法。

②外显子测序（ES）：包括全外显子测序（WES）和临床外显子测序（CES），核型与 CMA 均正常的超声结构异常胎儿，可检出 10%~12.5% 的单基因变异，国内已逐步开展临床应用。

3 产前诊断指征的变迁和发展

3.1 孕妇高龄（AMA）

传统理念中，孕妇高龄是侵入性产前诊断的核心指征，1970 年代起直接对高龄孕妇行羊膜腔穿刺。cfDNA 技术普及后，其筛查效能随孕妇年龄升高而提升，高龄孕妇可优先选择 cfDNA 筛查。致病性 CNV、性染色体异常与年龄无关。目前学术层面已摒弃高龄直接行侵入性诊断的策略，孕妇高龄不再是侵入性产前诊断的指征。

3.2 超声软指标

超声异常分为结构异常与软指标：胎儿结构异常是当前产前遗传学诊断最主要指征，与染色体异常、CNV、单基因病密切相关；超声软指标多为一过性表现，孤立软指标在 cfDNA 阴性后，对染色体异常预测价值极低。应对 NT 增厚、颈部水囊瘤进行详细遗传咨询与产前遗传学检测，临床需结合筛查结果做个性化判断。

3.3 cfDNA 检测的意外发现

cfDNA 检测意外发现发生率为 0.12%~1.03%，主要包括胎儿染色体异常、局限性胎盘嵌合、母体 CNV 三类。研究显示，此类意外发现中约 24.4% 为胎儿染色体异常，53.6% 为胎盘染色体异常，部分合并胎儿先天异常或生长受限。临床需对所有 cfDNA 意外发现病例行侵入性产前诊断，并规范随访妊娠结局。

4 总结与展望

随着遗传学技术发展，产前筛查与诊断全面进入分子时代，检测范围从染色体非整倍体扩展至致病性 CNV、单基因病、单亲二体等，CMA 成为产前标准诊断技术，cfDNA 成为一线筛查技术。理念层面，孕妇高龄不再是侵入性诊断指征，全人群平等筛查、知情选择成为核心原则。

未来需完善中国人群单基因病扩展型携带者筛查指南，推进外显子测序临床普及，强化检测前后遗传咨询，明确各项技术的适应证与局限性，推动产前筛查与诊断向更精准、全面、规范化方向发展。

（二）问题

在我国缺乏统一指南的情况下，扩展型携带者筛查（ECS）应如何合理选择筛查病种与基因范围，才能安全有效地应用于临床产前筛查？