干燥综合征（Sjögren's disease, SjD）是一种系统性自身免疫性疾病，主要特征为腺体受累导致的干燥症状，并可伴有腺外表现。改善病情抗风湿药（DMARDs）是治疗自身免疫性疾病的基石，目前在干燥综合征中主要用于间质性肺病等系统受累的治疗。受限于干燥综合征的高度异质性，目前对于干燥综合征中个体化DMARDs应用尚无统一共识。本研究通过病例对照研究，初步比较了羟氯喹（HCQ）、吗替麦考酚酯（MMF）和他克莫司（TAC）的疗效，并进一步通过转录组学分析了MMF和TAC治疗对患者外周血单核细胞（PBMC）中信号通路的影响，为DMARDs在干燥综合征中的个体化选择提供理论依据。

依托于北京大学人民医院风湿免疫科的干燥综合征随访队列，收集新发干燥综合征患者临床信息，分为HCQ组、MMF组和TAC组各40例，用非参数检验配对比较基线及治疗24周后各临床指标。同步采集基线及治疗24周后PBMC（其中HCQ组4对、MMF组4对和TAC组6对）进行RNA测序，筛选差异基因并结合GO/KEGG富集分析筛选差异通路，使用ESSDAI评分评估临床疗效评估。

HCQ、MMF、TAC治疗24周后三组的ESSDAI均呈现出明显下降趋势，其中MMF和TAC组较HCQ组改善更明显（Figure 1）。同时，对于患者在治疗前和治疗24周后的PBMC进行配对差异分析和富集分析。从 KEGG 富集结果来看，TAC组（Figure 2）与MMF组（Figure 3）共有的显著富集通路包括内吞、自噬、凋亡及 T 细胞受体信号通路。MMF治疗组显著富集了 MAPK、NF-kappa B、p53 signaling pathway、Ferroptosis以及TNF、Chemokine、NOD-like receptor signaling pathway等免疫相关通路，反映出其对炎症信号、细胞应激及铁死亡的影响，同时对内质网中蛋白质合成通路的影响提示MMF可能影响自身抗体的生成。TAC治疗组 JAK-STAT 、HIF-1 signaling pathway、Cytokine-cytokine receptor interaction及Th1/2分化等通路，提示TAC更侧重于细胞因子和T细胞分化的瞳孔。GO富集分析结果进一步印证这一差异：MMF组富集的过程多集中于先天免疫受体信号，而 TAC组富集的过程则以适应性 T 细胞活化和细胞杀伤为主。总体而言，两者虽共享部分信号通路，但在信号转导、免疫调节及代谢相关通路上显示出明显的差异性。

与HCQ相比，MMF与TAC均能更有效地降低干燥综合征的疾病活动度（ESSDAI）及炎症指标。转录组富集分析进一步揭示，MMF与TAC虽共享内吞、自噬、凋亡及T细胞受体信号等通路，但MMF更偏向于调控先天免疫与炎症应激通路，并可能通过影响内质网蛋白质合成而干预自身抗体生成；TAC则更侧重于适应性免疫通路。这提示MMF可能更适用于以高IgG血症、先天免疫过度活化或铁死亡相关炎症为突出表现的患者，而对于B细胞功能异常活跃或T细胞分化偏移明显的患者，TAC可能是更优选择。同时，MMF与TAC治疗对T细胞受体信号的共同影响提示靶向TCR疗法在干燥综合征治疗中的潜力。