文献阅读报告

——《威廉姆斯产科学，25th（中文）Genetics一章》

一、概述

遗传学是研究基因、遗传和不同遗传性状的一门 科学。医学遗传学主要研究与基因有关的人类疾病的 病因、病理生理及预防。除染色体、孟德尔和非孟德尔遗传性疾病外，医学遗传 学还包括产前诊断、植入前遗传学诊断及新生儿遗传学筛查。

二、产科学组中的基因学

1、2003年完成的人类基因组计划发现了超过2.5万个人类基因，人类 D N A中超过99%的部分都是相同的，但是基因序列中每200~500个碱基对存在变化，常表现为单核 苷酸多态性（SNP）。人类基因组中包含了8000万个这样的遗传变异。

2、遗传病发病率：2%～3%的新生儿具有明显解剖结构上的出生缺陷，另外有3%的缺陷在5岁前可发现，还有8%～10%的一种或多种功能异常或发育异常会在18岁前被确诊。

3、相关数据库：

GeneReviews数 据库提供了近700种遗传学疾病的临床信息；

在线人类孟德尔遗传数据库 ( Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM)是关于人类基因和表型的综合目录，临床医生可根据特定性状和异常进行查阅；

国立医学图书馆在2017 年也建立了针对患者的遗传信息数据库(遗传学参 照数据库),这个数据库对于初学者非常有帮助。数 据库中包含了2400多种遗传病和基因信息，以及家系资料。

三、染色体异常

（一）危害：约50%的早孕期流产、20%的中孕期胎儿死亡及6%～8% 的死胎和出生后婴儿死亡均来源于染色体非整倍体异常， 欧洲出生缺陷监测网的数据显示，0.4%的新生儿有染色体异常。

（二）染色体命名规则：先写总数，再写性染色体，最后写异常，常用缩写包括缩写：del缺失、dup重复、inv倒位、der衍生染色体、ish FISH、arr芯片。

（三）染色体数目异常：

1、常染色体三体：常染色体三体约占染色体异常的一半。大多数情况下，三体来源于同源染色体的不分离，后者来源于减数分裂期间正常染色体的配对和分离异常，包括：①配对异常；②配对正常但过早分离；③染色体未分离。

    机制：减数分裂不分离，卵子错误率（10%–20%）远高于精子（3%–4%）。

风险：随母亲年龄上升，35岁后显著增高。

再发风险：对于曾有常染色体三体妊娠史的女性，有约1%的再发风险。

  2、常见三体综合征

1）、21三体（唐氏综合征）- 发生率：活产约1/500-1/740，是最常见的非致死性的三体综合征。约95%的唐氏综合征来源于21号染色体不分离，3%～4%来源于罗伯逊易位，剩下的1%～2%来源于等臂染色体或嵌合体。患有唐氏综合征的女性有生育能力，她们的后代 约1/3会患唐氏综合征(Scharrer,1975) 。 由于精子生成显著下降，患有唐氏综合征的男性通常不育。

50%合并心脏畸形，特别是室间隔缺损和心内膜垫缺损，12%消化道畸形，智力低下（平均智商35–70）。

预后：1年生存率≈95%，10年≈90%。

2）、 18三体（爱德华综合征）：活产约1/6600，女性多见，是男性的3-4倍。

临床表现为草莓头、脉络丛囊肿、紧握重叠指、摇椅足、严重生长受限。

预后极差，1年生存率仅2%。

3）、13三体（帕陶综合征）：活产约1/12000。

表现为前脑无裂畸形、多指、唇腭裂、脐膨出、多囊肾。

孕妇子痫前期风险高达50%。

1年生存率≈3%。

3. 性染色体异常： 

- 45,X（特纳综合征）：唯一可存活单体，颈蹼、水肿、心脏/肾脏畸形、卵巢不发育。

- 47,XXX：身材高、学习障碍、注意力缺陷。

- 47,XXY（克氏综合征）：性腺发育不全、男性乳房发育、语言迟缓。

- 47,XYY：高大、语言/协调差、自闭症风险升高。

4. 多倍体

- 三倍体（69条）：发生率1/5000，90%致死，父源多见部分性葡萄胎，母源多见生长受限。

- 四倍体（92条）：极罕见，几乎不能存活。

（四）染色体结构异常

结构异常包括：缺失、重复、易位、倒位、等臂染色体、环状染色体、嵌合体。

特点：染色体总数可正常，但遗传物质丢失、增加或位置错乱，可导致畸形、智力障碍、流产、死胎，且后代再发风险显著升高。

1. 缺失（片段丢失）

- 影响：关键基因丢失，导致智力低下、多发畸形、特殊面容。

- 典型：猫叫综合征（5p缺失）、22q11.2微缺失综合征。

- 对后代：多为新发突变，再发风险＜1%；若父母为携带者，风险明显升高。

2. 重复（片段增多）

- 影响：基因剂量异常，发育迟缓、智力障碍、行为异常。

- 对后代：再发风险同缺失，父母携带则风险升高。

3. 微缺失/微重复

- 核型难以发现，需CMA芯片检出。

- 影响：自闭症、癫痫、先心病、智力障碍高发。

- 对后代：再发风险可达5%–20%，父母需检测。

4. 相互易位（两条染色体交换片段）

- 携带者表型正常，但配子异常。

- 对后代：- 1/4正常；1/4平衡易位携带；1/2不平衡（单体/三体）。

- 再发风险5%–30%，曾生异常儿者更高。

5. 罗伯逊易位（13、14、15、21、22号融合）

- 携带者仅45条染色体，表型正常。

- 对后代：易产生21三体、13三体。- 母亲携带：后代异常风险≈15%。

- 父亲携带：后代异常风险≈2%。

- 必须做产前诊断。

6. 倒位

- 臂间倒位：后代易缺失/重复，再发风险1%–10%。

- 臂内倒位：多致早期流产，活胎异常风险低。

- 注意：inv(9)为正常多态，不影响后代。

7. 等臂染色体

- 最常见的是X等臂染色体，即i(Xq),15%的特纳综合征由其产生。

- 对后代：配子不平衡，易流产、畸形。

8. 环状染色体

- 多伴末端缺失，多为新发。

- 对后代：再发风险＜1%；父母携带则风险升高。

（五）染色体嵌合：嵌合体是指体内存在来源于同一受精卵的两种或两种以上的细胞系。嵌合体的表型取决于许多因素， 包括细胞遗传学异常的细胞系是否累及胎盘、胎儿、部 分胎儿或同时累及胎盘和胎儿。

四、遗传方式—孟德尔遗传和非孟德尔遗传

（一）孟德尔遗传

1、单基因(孟德尔)遗传病是由于一个基因位点或一对基因的一个或两个突变导致。孟德尔遗传的传统模式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X 连 锁遗传和Y连锁遗传。常染色体显性遗传携带者每次妊娠有50%的概率将患病基因传递给后代；生育了常染色体隐性  遗传病患儿的夫妇每次怀孕都有25%的再发风险。 1/4的后代是正常纯合子，2/4是杂合子携带者，而剩余的1/4将是异常的纯合子。患儿表型正常的兄弟姐妹是基因携带者的可能性为2/3。只有当携带者的配偶也是一个杂合子携带者或纯合子时，生育的孩子才会罹患该疾病。

2、大多数X 连锁性疾病都是隐性的。携带有X隐性基因的男性通常都患病，由于其儿子不会获得父亲的异常X连锁基因，X连锁性疾病患者的儿子不会罹患该疾病。如果一个女性携带有X连锁隐性遗传的基因，那么她每个儿子都有50%的风险患病，每个女儿有50% 的概率成为携带者。

（二）非孟德尔遗传

1. 线粒体遗传：仅母亲传递，累及神经、肌肉、心脏。

2. 三核苷酸重复（早现遗传）：代代加重、发病提前。如脆性X、肌强直营养不良。

3. 基因印迹：亲代来源决定表型。15q11-q13：父缺→普拉德-威利；母缺→快乐木偶。

4. 单亲二体：一对染色体均来自一方，可致隐性病发病。

5. 多因素遗传：基因+环境。如先心病、神经管缺陷、唇腭裂。再发风险3%–5%。

五、表型与基因型的关系

1、遗传方式为显性或隐性，是指的表型，而不是基因型。一些显性遗传病中，正常的基因可以仍然指导产生正常的蛋白质，但其表型却是异常的，这是由异常基 因产生的蛋白质引起的。同样地， 一些隐性遗传疾病 的杂合子携带者，可能会产生一些可测出的异常基因 产物，但因为表型是由正常基因产物决定的，所以患者不会表现出这些疾病的特征。例如，镰状细胞贫血携 带者约含有30%的血红蛋白S， 然而，因为剩下的血红蛋白均为A 型，所以在正常的供氧条件下，这些细胞并不会形成镰刀形。

2、遗传异质性：

遗传异质性解释了为什么不同的遗传机制可以导致同样的表型；

等位基因异质性是指同一基因的不同突变导致疾病不同的表型；

表型的异质性可以解释为什么不同的疾病状态可以来源于同一基因的不同突变。

六、遗传学检测 

1. 核型分析：检测数目异常与大片段重排，需培养，7–10天出结果。

2. FISH（荧光原位杂交）：快速（1–2天），靶向检测21/18/13/X/Y。

3. CMA（染色体微阵列）：比核型灵敏100倍，检出微缺失/微重复；胎儿结构异常、死胎评估首选。

4. 母血游离DNA（NIPT）

- 无创，21三体检出率≈99%，18三体≈96%，13三体≈91%。

- 可测性别、RhD分型。

5. 全基因组/外显子测序

- 用于疑难病例，临床有限，不确定结果较多。

总结

1. 染色体异常是新生儿重症与死亡的重要遗传病因

2. 结构异常（微缺失/微重复）对新生儿影响被严重低估

3. 平衡易位/罗伯逊易位是家族“隐形风险”，需新生儿筛查反向提醒父母

4. 多基因/多因素疾病在新生儿期最具干预价值

5. 新生儿遗传学检测应与产科、超声、遗传科合作

问题

新生儿出现不明原因肌张力低下、面容无特殊表现，病因分析中是否需要展开基因检测？建议用哪种检测手段？

新生儿确诊平衡易位、罗伯逊易位后，为什么必须对父母做染色体检查？对再生育有何关键影响？