旨在探究肝分泌蛋白FCN3在代谢应激条件下是否通过其新发现的非补体功能抑制肝细胞衰老，进而干预非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展，并揭示其下游信号通路。

采用L02、HepG2细胞系及原代肝细胞；使用C3敲除小鼠及肝脏特异性FCN3过表达小鼠。通过DOX、H₂O₂及高胰岛素处理构建肝细胞衰老模型，并利用β-半乳糖苷酶染色、p21/p53蛋白检测评估衰老表型。为解析机制，运用BioID技术筛选FCN3膜受体，结合磷酸化蛋白质组学分析下游信号通路；通过ChIP及荧光素酶报告基因实验验证FOXO3A对FCN3的转录调控。最后，在高脂饮食诱导的小鼠NASH模型中评估FCN3的体内功能。

1. 代谢应激诱导肝脏衰老：GEO数据分析与动物实验共同证实，代谢应激（如2型糖尿病与DIO模型）可显著上调肝脏衰老标志物（p53/p21）及SASP因子，并加剧DNA损伤。

2. FCN3受DNA损伤应答上调：机制上，FCN3是DNA损伤的早期应答因子，其表达受转录因子FOXO3A直接调控，该结论经荧光素酶报告基因与ChIP实验验证。

3. FCN3具有直接的抗衰老功能：在多种肝细胞衰老模型中，过表达FCN3能有效抑制p21/p53上调、减少SASP分泌并缓解DNA损伤。

4. FCN3通过抗衰老延缓NASH进展：人群数据显示肝FCN3水平与纤维化程度负相关。体内实验表明，肝脏特异性过表达FCN3能显著改善NASH小鼠的肝脂沉积与纤维化。

5. 揭示FCN3非依赖补体的新机制：在C3KO小鼠中，FCN3的抗衰老作用依然存在。进一步研究发现，FCN3通过其膜受体FCN3R阻断EGFR-ERK-p38信号通路，从而发挥抑衰作用。

本研究阐明，肝分泌蛋白FCN3通过其新受体FCN3R阻断EGFR-ERK-p38通路，以非补体依赖方式抑制代谢应激诱导的肝细胞衰老，为NASH防治提供了新靶点与理论依据。