本文旨在系统阐述颗粒酶（Gzms）在免疫介导炎症性疾病（尤其是风湿性疾病）中的非传统功能，揭示其在自身免疫病中的作用机制，并探讨其作为新型治疗靶点的潜力。传统观点认为颗粒酶主要通过穿孔素依赖性途径介导细胞凋亡，而本研究聚焦其在损伤修复、炎症调控、组织愈合障碍等非细胞毒性过程中的作用，为风湿性疾病的治疗提供新策略 。

系统梳理颗粒酶（GzmA、GzmB、GzmK、GzmH、GzmM）在类风湿关节炎（RA）、干燥综合征（pSS）、系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化病（SSc）等自身免疫病中的表达模式及功能机制。结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）等技术，解析颗粒酶通过非穿孔素依赖途径（如补体激活、细胞因子释放、自身抗原切割）参与炎症反应的分子机制 。总结颗粒酶抑制剂（如GzmB抑制剂VTI-1002、GzmK单抗）的临床前及临床试验进展，评估其作为治疗靶点的可行性。

颗粒酶的非传统功能：

GzmA：在RA患者滑膜中高表达，通过促进破骨细胞分化和炎症因子释放加剧关节损伤；在pSS中通过CD8⁺T细胞介导外分泌腺损伤。

GzmB：在RA中通过切割软骨基质蛋白（如核心蛋白聚糖）促进骨侵蚀，其血清水平可预测疾病进展；在SLE中通过切割自身抗原（如AHNAK、Ku-70）打破免疫耐受，且与疾病活动度正相关。

GzmK：在RA滑膜中通过激活补体级联反应（切割C3、C5）和刺激滑膜成纤维细胞分泌IL-6，加剧炎症。

GzmH/GzmM：GzmH在SLE患者CD8⁺T细胞中高表达，可能参与肾脏损伤；GzmM的促炎作用在脂多糖模型中被证实，但其在自身免疫病中的具体机制尚不明确。

治疗潜力：

生物标志物：GzmB可作为RA疾病活动度及治疗响应的预测指标；GzmK与鼻息肉复发风险相关。

抑制剂开发：GzmB抑制剂VTI-1002在II期试验中展现关节保护作用；GzmK单抗可减少嗜酸性粒细胞浸润，小分子抑制剂QNZ-46在类器官模型中抑制IL-13分泌。

颗粒酶的非细胞毒性作用（如补体激活、抗原加工）颠覆了传统认知，提示其在免疫稳态失衡中的核心地位。人与小鼠颗粒酶的底物特异性差异（如GzmB在SLE中的双重作用）需进一步验证 。现有模型难以区分颗粒酶的胞内外活性，GzmH、GzmM的功能研究仍较薄弱，需结合特异性工具（如高活性抑制剂、基因编辑模型）深入探索。建议从表达谱描述转向功能验证，推动颗粒酶作为诊疗靶点的转化应用，尤其关注GzmM在多疾病中的潜在枢纽作用。