系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SSc）作为一种高度异质性的自身免疫性纤维化疾病，其早期识别与精准分型仍面临关键瓶颈：目前基于以抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶I抗体和抗RNA聚合酶Ⅲ抗体为主的检测体系覆盖有限，难以解析复杂的体液免疫应答网络；而疾病相关的系统性抗原谱与免疫驱动机制尚未被高分辨率描绘。这一认知缺口从根本上限制了SSc血清学标志物的发现与临床转化。

本研究首次纳入50例符合2013年ACR/EULAR分类标准的SSc患者及42例年龄、性别匹配的健康对照，应用西湖大学与西湖医明团队自主研发的序列链接免疫吸附测定（Sequence-linked Immuno-sorbent Assay, SLISA）平台开展高通量血清自身抗体谱分析，SLISA是一种基于mRNA展示技术构建的大规模多肽文库平台，可在单次实验中高通量检测数十万级抗体-抗原相互作用，实现对人类蛋白组及病毒组的广覆盖分析。最后采用包括有34例SSc患者及37例健康对照的独立队列进行了验证。

结果显示，SLISA可解析出极为丰富的自身抗原靶标谱，每位个体识别的显著富集抗原表位数量为36–954个（中位数 = 90）。这些结果揭示了稳健且高度特异的SSc相关免疫特征，为理解疾病发生发展的分子基础提供了系统性框架。值得注意的是，上述自身抗原信号在非SSc对照队列中基本缺失，体现出良好的疾病特异性。

基于SLISA数据，我们构建了疾病预测模型，在区分SSc患者与健康对照中表现出卓越性能（AUC = 0.968），并在独立验证队列（34例SSc患者 vs. 37例健康对照）中保持较高准确性（AUC = 0.896），显示出良好的临床转化潜力。模型进一步识别出17个对疾病判别贡献最大的抗原表位，不仅成功回溯了包括抗着丝点抗体与抗DNA拓扑异构酶I抗体在内的经典标志物，与既有临床认知高度一致。

在此基础上，对差异表位模式的系统分析实现了SSc的分子分型，共鉴定出14个可显著区分病例与对照的关键自身抗原表位，并揭示出患者间显著的免疫异质性。

综上，基于SLISA的高通量自身抗体谱分析系统性揭示了此前未被充分认知的SSc特异性免疫特征，不仅实现了患者的分子分层，还发现了具有潜力的诊断标志物，为SSc的精准诊断与机制研究奠定了坚实基础。