难治性类风湿关节炎(D2T-RA)对多种药物治疗效果不佳，提示其病理机制复杂，值得深入研究，为突破D2T-RA治疗瓶颈提供新视角。

对公共单细胞转录组数据库(E-MTAB-8322)中D2T RA与缓解期RA滑膜样本进行二次生物信息学挖掘，发现FOLR2⁺ STM丰度变迁及铁代谢相关通路转录特征。收集难治性RA(D2T RA)与非难治性RA(non-D2TRA)外周血清、滑液、滑膜组织，流式细胞术检测FOLR2⁺ STM的组织驻留性与丰度变化，运用临床生化反应及组织学分别评估铁指标分布特性与滑膜局部铁沉积程度。多重免疫荧光检测组织原位FOLR2⁺ STM内部铁稳态蛋白、铁死亡相关蛋白、线粒体电子链复合体的表达特征。

1. 生物信息学显示FOLR2⁺ STM亚群显著富集铁代谢及铁驻留核心转录本(FTH1/HMOX1/B2M)。

2. 流式细胞术证实FOLR2⁺ STM的组织驻留性，且与non-D2T RA相比，D2T-RA患者滑膜中FOLR2⁺ STM丰度显著下降。

3. 组织病理学检测证实相较于外周循环，D2T-RA患者滑膜组织存在重度局部病理性铁沉积；组织原位发现D2T-RA中FOLR2⁺ STM的TFR/FTH1/HO1表达异常，铁死亡关键蛋白GPX4和4HNE无显著性差异表达。

4. 多重免疫荧光提示FOLR2⁺ STM胞内铁过载产生铁毒性诱发氧化应激导致细胞线粒体的电子传递链复合体 SDH、COX表达降低且两者分离，引发细胞能量枯竭被迫激活AMPK/HIF-1a通路，细胞陷入异常能量代谢，发生了代谢重编程。
   

D2T-RA的难治可能与FOLR2⁺ STM铁过载导致的能量代谢异常有关。靶向FOLR2⁺ STM的线粒体功能复苏可能是干预D2T-RA的新策略。