随着非酒精性脂肪性肝炎（NASH）超越病毒感染成为肝细胞癌（HCC）首要病因，其相关HCC患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）响应率显著低于其他病因。NASH异常炎症微环境通过CD4⁺T细胞介导的免疫监视失调驱动疾病进展与癌变，但CD4⁺T细胞亚群在NASH-HCC转化中的功能异质性及机制尚未系统阐明。本综述旨在整合CD4⁺T细胞在NASH发生、向HCC转化及肿瘤进展中的多维度作用，并探索靶向CD4⁺T细胞的治疗策略以突破当前免疫治疗瓶颈。

通过系统分析临床前研究与人体证据，聚焦CD4⁺T细胞亚群在NASH炎症微环境中的动态变化及其与肝细胞互作机制；结合单细胞RNA测序、动物模型及免疫组化数据，剖析CD4⁺T细胞通过细胞毒性、免疫调节及辅助功能影响NASH-HCC进程的途径；批判性评估不同模型导致的机制矛盾，并综述靶向CD4⁺T细胞的抗体疗法、细胞因子调控等策略的实验依据与临床转化潜力。

CD4⁺T细胞在NASH-HCC进程中呈现双重作用：促炎亚群通过分泌IFN-γ/IL-13/IL-17加剧肝脏炎症与纤维化，直接驱动NASH向HCC转化；Th22可减轻肝损伤，而Treg虽抑制炎症却通过分泌amphiregulin促进纤维化。在HCC阶段，CD4⁺T细胞表现出独立于CD8⁺T细胞的直接细胞毒性，但NASH微环境削弱其抗肿瘤功能，导致ICIs疗效下降。靶向干预策略如四特异性抗体可通过激活CD4⁺T细胞抑制肿瘤生长，然而动物模型差异（如饮食模型与遗传模型）导致结论矛盾，凸显建立人源化NASH-HCC模型的紧迫性。

靶向CD4⁺T细胞亚群调控有望重塑NASH-HCC免疫微环境并提升免疫治疗响应，但需解决其功能矛盾性并开发高仿生模型以推动临床转化。