系统阐述颗粒酶（Gzms）在免疫介导炎症性疾病中的非传统功能与作用机制，并探讨其作为新型治疗靶点的潜力。传统观点认为颗粒酶主要通过穿孔素依赖性途径介导细胞凋亡，而本研究聚焦其在损伤修复、炎症调控、组织愈合障碍等非细胞毒性过程中的作用，为免疫介导炎症性疾病的治疗提供新策略 。

综合运用单细胞RNA测序、基因敲除模型、正电子发射断层扫描成像及特异性抑制剂临床试验等多维度证据，系统梳理GzmA、GzmB、GzmK、GzmH及GzmM在不同疾病中的细胞来源、底物识别特性、病理机制及干预策略。解析颗粒酶通过非穿孔素依赖途径（如补体激活、细胞因子释放、自身抗原切割）参与炎症反应的分子机制 。总结颗粒酶抑制剂（如VTI-1002、GzmK单抗）的临床前及临床试验进展，评估其作为治疗靶点的可行性。

1、炎症调控与免疫放大功能

GzmA 通过非穿孔素依赖途径促进破骨细胞分化、滑膜增生及骨侵蚀，在RA与pSS中发挥促炎效应。GzmK 在RA滑膜CD8⁺ T细胞中特异性高表达，通过激活补体级联反应及诱导滑膜成纤维细胞分泌IL-6、CCL2，形成慢性炎症维持机制。GzmH与GzmM 虽研究有限，但已有证据提示其在SLE、RA及肿瘤免疫中参与免疫应答调控，功能异质性值得深入探索。

2、组织重塑与屏障功能破坏作用

GzmB 通过切割胞外基质核心蛋白聚糖及纤连蛋白，促进软骨降解与骨侵蚀，同时参与上皮屏障功能障碍与组织纤维化进程。

3、免疫耐受破坏与自身抗原修饰

GzmB 可切割多种自身抗原（如AHNAK、Ku-70、PARP1），暴露隐蔽表位，打破免疫耐受，在SLE、pSS中驱动自身免疫反应。GzmA 在外周循环中与内皮细胞损伤及纤维化程度相关，提示其在系统性损伤中的非细胞毒性作用。

4、靶向应用进展

GzmB靶向PET探针（⁶⁸Ga-graytracer、⁶⁴Cu-GRIPB）已进入临床试验，实现免疫治疗效应的无创监测。GzmK及GzmB小分子抑制剂（QNZ-46、VTI-1002）在动物模型中通过阻断非传统功能通路，有效缓解炎症与组织损伤。

颗粒酶的非细胞毒性作用（如补体激活、抗原加工）颠覆了传统认知，提示其在免疫稳态失衡中的核心地位。人与小鼠颗粒酶的底物特异性差异需进一步验证 。现有模型难以区分颗粒酶的胞内外活性，GzmH、GzmM的功能研究仍较薄弱，需结合特异性工具（如高活性抑制剂、基因编辑模型）深入探索。未来需进一步开发区分胞内/胞外功能的精准研究工具，深入阐明颗粒酶在不同疾病阶段及细胞来源中的功能异质性，并加速向临床应用转化，同时深入从表达谱描述转向功能验证，推动颗粒酶作为诊疗靶点的转化应用。