分子时代产前筛查和产前诊断技术和理念的变迁及发

一、技术变迁

1. 传统技术阶段（20世纪中后期）

• 血清学筛查：依赖母体血清标志物（如AFP、hCG）结合超声（如NT测量），评估染色体异常（如唐氏综合征）风险，但假阳性率高。

• 侵入性诊断：绒毛取样（CVS）、羊膜穿刺术等金标准，但存在流产风险（0.5%-1%）。

2. 分子技术引入（21世纪初）

• 荧光原位杂交（FISH）：快速检测常见非整倍体（如13/18/21/X/Y），但覆盖范围有限。

• 定量荧光PCR（QF-PCR）：低成本、快速筛查非整倍体，成为部分国家的初筛工具。

3. 高通量基因组学革命（2010年后）

• 无创产前检测（NIPT）：基于母血中胎儿游离DNA（cffDNA），通过高通量测序检测染色体异常（如T21/T18/T13），灵敏度＞99%，假阳性率＜0.1%。2011年后逐步成为一线筛查手段。

• 微阵列比较基因组杂交（aCGH）：取代传统核型分析，可检测微缺失/微重复综合征（如DiGeorge综合征），分辨率达kb级。

• 全外显子组测序（WES）/全基因组测序（WGS）：用于超声异常胎儿的病因诊断，但面临数据解读和伦理挑战。

4. 单细胞与多组学整合（近年发展）

• 单细胞测序：应用于植入前遗传学诊断（PGD），提高胚胎选择准确性。

• 甲基化分析与转录组：研究表观遗传异常（如印记基因疾病）及复杂胎儿表型。

二、理念发展

1. 从“高风险导向”到“全民筛查”

• 传统模式：仅针对高龄孕妇（≥35岁）或有不良孕产史者。

• NIPT时代：逐步扩展至普通人群，部分国家（如中国、美国）推荐为一线筛查。

2. 从“染色体异常”到“全基因组范围”

• 目标扩展：从常见非整倍体到微缺失综合征、单基因病（如脊髓性肌萎缩症SMA）。

• 携带者筛查：孕前/产前扩展性携带者筛查（ECS）覆盖数百种隐性遗传病。

3. 从“疾病检测”到“综合健康预测”

• 多基因风险评分（PRS）：探索对成人期疾病（如糖尿病）的胎儿期预测。

• 胎儿医学干预：如宫内基因治疗（临床试验中，如α-地中海贫血）。

4. 伦理与个性化平衡

• 信息选择性披露：避免非预期发现（如成人期发病基因）的伦理争议。

• 患者自主权：强调知情同意和遗传咨询的重要性。