肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的严重致死性并发症。尽管免疫失调被认为在其发病过程中发挥重要作用，但介导SLE向进行性肺血管重构转变的关键驱动机制尚未明确，限制了现有治疗策略的疗效。B细胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）作为SLE发病中的关键细胞因子，其在PAH发生发展中的作用仍有待阐明。

本研究在SLE-PAH患者队列及两种经典动物模型（MRL/lpr小鼠和R-SU大鼠）中检测BAFF表达水平。构建人源化BAFF转基因（hBAFF-Tg）小鼠，用以系统评估BAFF升高对SLE及PAH相关血清学、血流动力学及组织病理学特征的影响。结合肺组织单细胞RNA测序、流式细胞术、多重免疫组织化学及体外细胞功能实验，全面解析异常免疫与血管细胞亚群并进行机制验证。同时，在上述动物模型中评估BAFF中和抗体贝利尤单抗的干预效果。

BAFF在SLE-PAH患者及动物模型中均显著上调。hBAFF-Tg小鼠表现出B细胞的系统性异常活化及肺组织浸润，并可自发形成SLE及PAH表型。单细胞转录组分析显示，BAFF过表达驱动肺组织中一种新型疾病相关S100a6⁺成熟B细胞亚群显著扩增。该亚群通过主要组织相容性复合体I类（MHC-I）介导的抗原呈递及共刺激信号，促进细胞毒性Gzmk⁺ CD8⁺ T细胞的激活与扩增。进一步研究表明，该特异性B-T细胞相互作用通过Fas/FasL信号通路诱导易感毛细血管内皮细胞亚群发生凋亡，进而促进肺血管重构。值得注意的是，贝利尤单抗在两种SLE-PAH动物模型中均可显著改善自身免疫异常及心肺功能损害。

本研究揭示BAFF是驱动SLE-PAH发生发展的关键分子，并发现B细胞介导的T细胞异常激活进一步导致特异性内皮细胞损伤这一致病通路。上述发现不仅为自身免疫相关肺血管病变的发病机制提供了新的理论依据，也为贝利尤单抗在SLE-PAH中的潜在应用提供了重要的实验支持。