难治性类风湿关节炎（D2T RA）对多种治疗耐受提示其病理机制已从“促炎因子累加”转向“内源性炎症消退机制瓦解”。本研究旨在探明滑膜微环境局部铁过载与组织驻留型巨噬细胞（FOLR2⁺ STM）之间的联系。重点阐明细胞内源性铁过载破坏线粒体电子传递链核心复合体，进而导致FOLR2⁺细胞出现能量代谢异常并发生群体性耗竭，最终丧失了保护作用导致D2T RA难治，为突破D2T RA治疗瓶颈提供新视角。

对公共单细胞转录组数据库（E-MTAB-8322）对D2T RA与缓解期RA滑膜样本进行二次生物信息学挖掘，分析FOLR2⁺ STM丰度变迁及铁代谢相关通路转录特征。收集难治性RA（D2T RA）与非难治性RA（non-D2T RA）外周血清、滑液、滑膜组织，流式细胞术证实FOLR2⁺ STM的组织驻留性与丰度变化，并运用临床生化反应及组织学分别评估铁指标分布特性与滑膜局部铁沉积程度。多重免疫荧光检测组织原位FOLR2⁺ STM内部铁稳态蛋白（TFR、FTH1、HO1）表达特征。铁毒性对氧化和抗氧化（4HNE、GPX4）、氧化磷酸化的影响，明确FOLR2⁺ STM电子传递链复合体（SDHA、COX IV）的表达水平并监测AMPK/HIF-1α能量应激通路情况。

1.生物信息学显示FOLR2⁺ STM亚群显著富集铁代谢及铁驻留核心转录本（FTH1, HMOX1, B2M）。2.流式细胞术证实FOLR2⁺ STM的组织驻留性，与non-D2T RA相比，D2T RA患者滑膜中FOLR2⁺ STM丰度显著下降（P <0.05）。3.组织病理学检测证实相较于外周循环，D2T RA患者滑膜组织存在重度局部病理性铁沉积；组织原位证实D2T RA中FOLR2⁺ STM的TFR/FTH1/HO1异常表达，且FOLR2⁺ STM胞内铁过载产生铁毒性诱发氧化应激导致细胞线粒体的电子传递链复合体SDH、COX表达降低且两者分离，引发细胞能量枯竭被迫激活AMPK/HIF-1α通路，细胞陷入异常能量代谢，发生了代谢重编程。

D2T RA的难治可能与FOLR2⁺ STM铁过载导致的能量代谢异常有关。本研究阐明了D2T RA对传统阶梯式免疫抑制策略产生耐受的特定细胞层面的分子机制：内源性铁毒性摧毁了执行消退指令的FOLR2⁺ STM线粒体功能并诱导其发生代谢性功能异常，单纯的抗炎干预难以重建免疫平衡，“细胞特异性铁螯合”与“线粒体功能复苏”可能是挽救FOLR2⁺ STM是重塑关节内源性免疫耐受、干预D2T RA的新策略。