系统评价双膦酸盐长期（≥3年）治疗骨质疏松症的安全性，重点量化非典型股骨骨折（AFF）、药物相关性颌骨坏死（MRONJ）、肾损伤及胃肠道不良事件的发生风险及其与用药时程的剂量–效应关系，为临床合理确定治疗时长、制定药物假期及风险防控策略提供高质量循证证据。

计算机检索PubMed、Cochrane Library及中文核心数据库，纳入2016年1月至2026年1月发表的随机对照试验与大样本队列研究。研究对象为骨质疏松症患者，干预措施为连续使用双膦酸盐≥3年，对照组为安慰剂或短期用药（＜3年）患者。提取各组非典型股骨骨折、颌骨坏死、肾功能异常、胃肠道不良反应等结局数据，采用RevMan软件进行Meta分析，合并计算风险比（HR）、相对危险度（RR）及95%置信区间；按用药时长（3～5年、≥5年）及给药途径（口服、静脉）进行亚组分析，评估不同暴露条件下的风险差异。

双膦酸盐长期治疗可持续降低椎体及髋部脆性骨折风险，但严重不良事件风险随用药时间延长呈上升趋势。与短期用药（＜5年）相比，≥5年长期用药显著增加非典型股骨骨折风险（HR=2.3，95%CI:1.8～3.0，P＜0.001），且多见于股骨近端低能量损伤。药物相关性颌骨坏死总体发生率较低（＜1%），但在拔牙、种植体植入等有创牙科操作后风险显著升高。静脉给药组较口服组更易出现肾功能损伤，与安慰剂相比相对危险度升高（RR=1.5，95%CI:1.1～2.1）；口服双膦酸盐则以上消化道不适、食管炎、恶心等不良反应更为常见。此外，部分研究报道肌肉骨骼疼痛、眼部炎症及低钙血症等少见不良事件，但总体发生率无显著剂量依赖性升高。

双膦酸盐在骨质疏松症治疗初期（3～5年）获益明显大于风险，具有良好的获益–风险比。但连续用药超过5年后，非典型股骨骨折等罕见严重不良事件风险逐渐累积，继续延长疗程并不能显著提升抗骨折疗效。临床实践中，建议在用药3～5年后对患者骨折风险、骨密度及基础疾病进行个体化再评估，对低危患者适时启动药物假期；同时加强用药前口腔检查与治疗期口腔健康管理，对静脉用药者定期监测肾功能，在保证长期抗骨质疏松疗效的前提下最大限度降低潜在安全风险。