狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）的严重并发症，其确切发病机制及靶向治疗策略仍不明确。固有免疫系统异常激活（尤其是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞过度活化）是LN进展的核心驱动力，疾病发作2周即可出现中性粒细胞大量浸润肾血管组织并引发坏死性动脉炎，但调控这一炎症细胞募集的分子介质尚未完全阐明。本研究旨在通过单细胞转录组技术，解析脐带血间充质干细胞（UCB-MSCs）在人类患者及小鼠模型中改善LN的机制，重点关注CCL8⁺巨噬细胞与CCR5⁺中性粒细胞的串扰作用。

采用多模型策略全面评估UCB-MSCs治疗LN的疗效及机制，包括经典MRL/lpr狼疮易感小鼠模型、普萘烷诱导的CCL8基因敲除（KO）SLE小鼠模型及R848诱导的SLE小鼠模型；结合网络药理学分析预测UCB-MSCs改善LN的关键信号通路；利用单核细胞RNA测序（snRNA-seq）分析不同模型LN小鼠肾组织的细胞转录动态，并在LN患者临床样本中验证核心分子特征。

UCB-MSCs在三种SLE/LN小鼠模型中均展现显著治疗效果：在MRL/lpr小鼠中，可明显改善血管炎症、心肌炎、发热及腹主动脉扩张等LN相关病理表现；在普萘烷和R848诱导的SLE模型中，可减轻肾血管损伤并抑制全身炎症反应。CCL8 KO小鼠LN表型显著减轻，中性粒细胞浸润及血管炎严重程度降低，证实CCL8在LN发病中的关键作用。网络药理学提示炎症趋化信号通路是UCB-MSCs作用的潜在靶点；snRNA-seq显示，UCB-MSCs可显著降低LN小鼠肾组织中巨噬细胞比例，抑制以MiT-TFE家族转录因子（MITF、TFEC）上调为特征的肾巨噬细胞转录活性，而这些转录因子可直接促进趋化因子CCL8的转录表达，进而促进炎症细胞募集并加重局部炎症。UCB-MSCs通过抑制MiT-TFE家族活性，减少巨噬细胞来源的CCL8分泌，阻断下游中性粒细胞趋化。细胞间相互作用分析显示，所有模型LN小鼠中巨噬细胞与中性粒细胞的串扰显著增强，主要由CCR2-CCL8和CCR5-CCL8信号轴介导，UCB-MSCs可有效减弱这一促炎细胞串扰，尤其靶向CCL8⁺巨噬细胞-CCR5⁺中性粒细胞轴，最终减轻血管炎相关炎症并阻止LN病理进展。在LN患者肾组织样本中，也验证了CCL8表达升高、MiT-TFE活性增强及CCL8⁺巨噬细胞-CCR5⁺中性粒细胞相互作用增强等核心分子特征。

基于多小鼠模型及人类临床样本的研究表明，UCB-MSCs通过靶向MiT-TFE/CCL8信号通路，破坏CCL8⁺巨噬细胞-CCR5⁺中性粒细胞串扰，从而发挥LN改善作用。该结果不仅深化了对LN发病机制的理解，也为LN提供了靶向固有免疫细胞相互作用的潜在治疗策略，单细胞转录组学结果为其转化应用提供了支撑。