（一）文献总结

1、产科基因组学

遗传密码每200到500个碱基对变化，通常作为单个核苷酸多态性。人类基因组包含超过8000万这样的遗传变异，了解它们在疾病中的潜在作用不仅需要复杂的解释，也需要整合资源。常用基因组数据库如下：

NCBI、GeneReviews 、GTR、OMIM、GHR。

2、染色体异常

染色体异常在遗传病中占有突出地位。非整倍体占孕早期流产的50％以上，约占孕中期胎儿丢失的20%，以及死产和早期童年死亡的6％至8％

（1）标准命名法

使用国际人类细胞基因组学系统描述核型命名法（McGowan-Jordan，2016）。

报告核型时，首先对应于着丝粒的数量列出染色体总数，接下来是性染色体，XX或XY，然后描述结构变异，特定异常由标准缩写表示，例如del（缺失）和inv（反转），然后指定受影响的是短臂p区或长臂q区。

（2）染色体数目异常

a、常染色体三体

约占所有染色体异常的一半，多由卵母细胞减数分裂异常导致，随着孕妇年龄的增长而急剧上升，尤其35岁以后。21、18、13三体最常见，18、13多为致死性。

b、单体性

几乎所有的单体在植入前都会丢失。一个例外是X染色体（45，X），特纳综合征。

c、多倍体

多倍体约占自然流产的20％。

三倍体有三个单倍体组--69个染色体。I型三倍体，额外的染色体组是父系的，由两个精子或由一个二倍体异常精子受精一个卵产生。II型三倍体，额外染色体是母源性，由卵母细胞不能进行第一次或第二次减数分裂造成二倍体卵子。涉及胎儿多发畸形、不匀称生长受限。女性三倍体有复发风险，产前诊断可指导下次妊娠。

四倍体有四个单倍体组-92，XXXX或92，XXYY。是一个早期卵裂分裂未能完成，再次出现风险很小。

d、性染色体异常 

45，X-Turner综合症。缺失的X染色体在80％的病例中是父系，是唯一与生命相容的单体，但也是最常见的非整倍性孕早期损失，占20％。多发畸形、性发育异常、生殖细胞肿瘤。

47，XXX、48，XXXX、49，XXXXX，每增加一条X染色体，IQ分数越低。

47，XXY-Klinefelter综合症。肌张力减退、口头和书面语言障碍，注意力缺陷、自闭症

48，XYYY、48，XXYY、49，XXXYY有先天性异常、智力残疾。

(3)、染色体结构的异常（总体出生率接近0.3％）

A、缺失（del）

B、重复（Dupl）

C、易位【重新排列的染色体被称为衍生（der）染色体。有两种类型：平衡异位和罗伯逊易位（Robertsonian Translocations，仅涉及近端着丝粒染色体13,14,15,21和22）。最常见的罗伯逊易位是der（13; 14）（q10; q10），占Patau综合征病例的比例高达20％】，

D、等臂，减数分裂II期着丝粒横向断裂或减数分裂错误引起的罗伯逊易位，最常见的染色体涉及X染色体的长臂，i（Xq），这是特纳综合征15％病因的病因。

E、倒位（染色体反转，inv），有两种类型 - pericentric（包括着丝粒，个体患病风险增加，产生具有重复/缺失的后代）和paracentric（不包括着丝粒，不育可能，有异常后代的风险极低。）

F、环染色体，一个例子：环X染色体，其可能导致特纳综合征。

（4）染色体镶嵌现象（染色体马赛克 ）

具有两个或更多细胞遗传学上不同的细胞系源自单个受精卵。镶嵌现象的表型依赖于几个因素，包括异常细胞是否涉及胎儿，胎儿的一部分，胎盘，或一些组合。

A、受限制的胎盘镶嵌

高达2％的绒毛膜绒毛取样胎盘是镶嵌，随后的羊膜穿刺术确定了真正的胎儿镶嵌占13％。胎盘嵌合的结果一般都很好，但胎儿生长受限更常见，死产风险也更高，胎儿生长受限可能源于受损的功能受损非整倍体胎盘细胞，胎盘镶嵌症为16三体预后特别差。

B、性腺镶嵌

（5）遗传方式

单基因病，到25岁时，大约0.4％人群表现出由单基因疾病引起的异常，2%的人群在其一生中至少会有一种这样的疾病。

一部分遵循孟德尔遗传，孟德尔遗传的类型包括常染色体显性遗传、染色体隐性遗传、X连锁和Y连锁。

一部分单基因遗传模式包括线粒体遗传、单亲二体、印记和三核苷酸重复扩张-也称为预期。

（6）表型与基因型的关系

表型是由该疾病是显性或隐性遗传决定，而不单是基因型。如，来自镰状细胞贫血症携带者的红细胞含有约30％的血红蛋白S，但因为其他70％是血红蛋白A，这些细胞通常不会在体外镰状。

（7）异质性

A、基因座异质性，表明特定的疾病表型可能是由不同基因位点的突变引起的。例如，视网膜炎色素性，可能在至少35种不同基因中发生以下突变或基因座可导致常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传或X连锁

形式。

B、等位基因异质性，是同一基因的不同突变可能如何影响特定疾病的表现。例如，虽然只有一个基因（性纤维化传导跨膜调节基因）与囊性纤维化相关，但该基因已超过2000个突变并导致疾病严重程度不同。

C、表型异质性，同一基因中的不同突变可导致不同的疾病状态。例如，成纤维细胞中的突变生长因子受体3（FGFR3）基因可能导致几种不同的骨骼紊乱，包括软骨发育不全和不典型发育不良。

（8）常染色体显性遗传

A、外显率，描述了显性基因是否完全表达，不完全外显率解释了为什么有些常染色体显性疾病似乎可以“跳过”世代。

B、表现力，具有相同常染色体显性特征的个体可能表现不同病症。例如，神经纤维瘤病，结节性硬化症和成人多囊肾病。

C、Codominant基因，基因对中的两个不同等位基因都在表型中表达，即共显性基因。例如，血型由可以同时表达的显性A和B红细胞抗原决定。

D、先进的父亲时代，40岁以上的父亲年龄与自发突变遗传的风险增加有关，特别是单碱基取代。这可能导致后代新的常染色体显性遗传病或X连锁的携带者状态。

（9）常染色体隐性遗传，例如许多酶缺乏症、囊性纤维化。

A、先天性新陈代谢错误，例如：苯丙酮尿症。

B、血缘，在第二代表兄弟或近亲之间，则是血缘关系，增加该疾病发生率。

（10）X-Linked和Y-Linked遗传

大多数X连锁疾病都是隐性疾病。常见的例子包括色盲，血友病A和B，以及Duchenne和Becker肌营养不良症。患者大部分是男性，女性通常不受累，但在某些情况下，一条X染色体的随机失活- 称为lyonization，会导致女性携带者发病。

X连锁显性疾病主要影响女性，因为它们往往在男性中致命。例如：维生素D抗性佝偻病、尿失禁、色素。一个例外是脆性X综合征。

Y连锁染色体疾病的患病率很低。这条染色体携带影响性别决定、精子发生和骨骼发育等。

（11）线粒体遗传

线粒体完全由母亲遗传。例如：具有粗糙红色纤维的肌阵挛性癫痫（MERRF），Leber视神经萎缩，Kearns-Sayre综合征，Leigh综合征等几种线粒体肌病和心肌病的形式，和易感性氯霉素毒性。

（12）DNA三联体（三核苷酸）重复扩增 - 预期

例如：Dentatorubral-pallidoluysian萎缩、脆性X综合症、弗里德赖希共济失调、亨廷顿病、脊柱和延髓肌肉萎缩、肌强直性肌营养不良、脊髓小脑性共济失调。

（13）印迹

指一些遗传但未表达的基因，具体取决于他们是继承自母亲还是父亲。例如：Prader-Willi综合征、Angelman综合症、完全葡萄胎、卵巢畸胎瘤。

（14）单亲二体

当染色体对的两个成员都从同一个遗传继承时，就会发生这种情况。通常单亲二体不具有临床后果。但是，如果涉及染色体6,7,11,14或15，后代的风险增加，因父母源基因表达差异造成。

几种遗传机制可能导致单亲二体性最常见的是三体救援，产生三体后，一个可能会丢失，导致三分之一可能性的单亲二体案例。

Isodisomy是一个独特的情况，个人收到两个相同的一个父母的一对染色体的副本。例如，一些囊性纤维化病例，

（15）多因素继承

特征或疾病被认为具有多因素遗传，由多种基因和环境因素的组合决定。例如：裂缝和裂缝之类的畸形、神经管缺陷、糖尿病、心脏病等疾、头部大小或身高等特征。

A、门槛特征

在超过阈值之前，不会出现一些多因素特征。遗传和必要的环境因素本身就是正态分布，只有分布极端的个人超过阈值才会表现出特征或缺陷。因此，表型异常是一个全部或者没有现象。例如，唇腭裂和幽门狭窄。

某些阈值特征具有明显的男性或女性优势。如果不太常见的性别的个体有特征或缺陷，他或她的后代的复发风险更大，例如：幽门狭窄。

B、心脏缺陷

C、神经管缺陷

3、遗传测试

所有孕妇都应该选择产前非整倍性筛查和产前遗传学诊断。对于产前基因诊断，最常用的测试是细胞遗传学分析（核型分析），荧光原位杂交（FISH），和染色体微阵列分析。诊断一种遗传基础已知的特定疾病，通常使用聚合酶链反应（PCR）快速扩增DNA序列。

（1）细胞遗传学分析

通常进行核型分析以测试染色体异常。任何含有可被刺激分裂的分裂细胞或细胞的组织是适合细胞遗传学分析。核型分析可检测出非整倍性、平衡或不平衡的结构重排（至少5到10兆碱基的大小）。核型分析准确性超过99％。通常在7到10天内产生结果。

（2）荧光原位杂交（FISH）

该技术可用于快速鉴定特定染色体异常并用于验证可疑的微缺失或重复综合症。1至2天出结果。FISH不提供有关整个染色体的信息，仅仅是感兴趣的染色体或基因区域。

（3）染色体微阵列分析（CMA）

该测试比标准核型分析灵敏100倍并且检测到微复制和微缺失小至50至100千碱基。直接CMA可以在3至5天内产生结果，而如果需要培养细胞，则需要10到14天。微阵列使用比较基因组杂交（CGH）平台，a单核苷酸多态性（SNP）平台，或两者的结合。该 CGH微阵列平台将测试样本DNA与正常对照样本进行比较。与单独的标准核型分析相比，CMA产生的结果几乎高出近25％。

（4）全基因组测序和全外显子组测序

大多数具有结构异常的胎儿具有正常的核型和正常 CMA结果。全基因组测序（WGS）是一种分析整个基因组的方法。全外显子组测序（WES）仅分析DNA编码区域，约占基因组的1％。这些测序工具越来越多地用于产后评估疑似遗传综合征和智力残疾的患者，周转时间长，产前应用有限。

（5）母体循环中的胎儿DNA

胎儿细胞以非常低的浓度存在于母体血液中，仅为2至6细胞数每毫升。有时，完整的胎儿细胞可能会持续存在分娩后数十年的母亲血液循环。持续存在的胎儿细胞可能植入母亲并导致微嵌合体，可能涉及母体自身免疫性疾病，如硬皮病，系统性红斑狼疮和桥本甲状腺炎。用于产前诊断时，存在完整的胎儿细胞浓度低、细胞持续性影响、区分胎儿和母体细胞等困难。然而，无细胞DNA克服了这些局限性。

A、无细胞DNA

来源于母体细胞和凋亡的胎盘滋养层细胞。9至10周后，可在母体血液中检测到无细胞DNA。胎盘的无细胞DNA的比例称为胎儿分数，占母体总循环血浆无细胞DNA总量的10％左右。可在几分钟内被清除。

在科研上，用于检测许多通过父系遗传的等位基因单基因疾病，包括肌强直性营养不良，软骨发育不全，亨廷顿病，先天性肾上腺增生，囊性纤维化和α-地中海贫血。

临床上，用于非整倍性筛选（4％到8％假阴性），胎儿性别决定（7到12周之间准确性接近95％，20周后提高到99％），Rh D基因分型（在27周时进行筛查，假阴性率仅为0.03％。假阳性率不到1％）。

（二）感兴趣章节

我对染色体异常中具体遗传方式的分析部分感兴趣，因为具体染色体异常的发生机制可能有很多种，需要综合全面的考虑，很有意思。