硬皮病肾危象（Scleroderma Renal Crisis, SRC）是系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SSc）一种罕见但危及生命的严重并发症，以急性高血压和肾功能急剧恶化为特征，影响2%~15%的SSc患者，其中50%的病例表现为血栓性微血管病（Thrombotic Microangiopathy, TMA）。本研究旨在通过整合空间转录组学与蛋白质组学技术，绘制SRC肾脏的分子及组织病理学图谱，鉴定SRC与狼疮性肾炎（Lupus Nephritis, LN）肾脏微环境中的特异性分子通路和细胞类型，识别出SRC中具有空间特征的潜在致病微环境，以探索治疗靶点。

本研究共纳入21例肾活检样本，包括12例SRC患者、6例IV型LN患者作为疾病对照，以及3例良性肿瘤瘤旁正常肾组织作为正常对照。依次开展了常规病理评估、免疫荧光染色，并采用10x Genomics Visium平台进行空间转录组分析，并利用基于酪酰胺信号放大（Tyramide Signal Amplification, TSA）的多重免疫荧光进行空间蛋白质组学验证。

病理分析显示SRC患者肾活检组织呈显著的血栓性微血管病（TMA）特征，免疫荧光显示SRC肾组织中FAP+成纤维细胞扩增，CD45+免疫细胞散在分布，而LN肾脏则以CD45+免疫细胞广泛浸润为突出表型。差异基因表达（DEG）分析和基因本体（GO）通路富集分析表明，SRC与LN存在共同的致病通路：与补体激活、细胞外基质形成、Ⅰ型干扰素通路有关；二者具有各自特异性的疾病通路，SRC与缺氧应答、NF-κB通路相关，LN与B淋巴细胞激活有关。肾脏微环境（Niche）分析揭示了SRC特异性的细胞微环境，富含肾小球驻留细胞和髓系细胞，将SRC特异的Niche1和Niche3进行GO通路分析，Niche1表现为缺氧及细胞外基质重构相关的促纤维化微环境，而 Niche3 表现为以髓系细胞分化和活化，以及血管损伤修复为特征的微环境。

目前对SRC发病机制的认知不足限制了靶向治疗策略的发展。本研究整合空间转录组学和空间蛋白组学技术揭示了SRC中的致病微环境，为深入理解其病理机制提供了新的空间视角，所获得的结果有望为未来开发针对SRC的有效治疗方法提供重要依据。